Para o Editor:

Orenitram (oral treprostinil, um prostaciclina analógicos) foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 2013, para melhorar a capacidade de exercício em pacientes com a Organização Mundial de Saúde grupo 1 hipertensão arterial pulmonar (HAP), e tornou-se disponível no mercado em junho de 2014. O ensaio principal que serviu de base para a aprovação da FDA foi o ensaio clínico aleatorizado, controlado por placebo, que utilizou Orenitram como monoterapia na HAP (1). Este ensaio clínico randomizado, Oral Treprostinil como Monoterapia para o Tratamento da HAP (LIBERDADE-M), apresentaram uma melhoria estatisticamente significativa em 12 semanas, placebo-corrigida 6-minutos-teste de caminhada de distância de 23 m, que é o que muitos no campo de sentir é abaixo de um clinicamente relevantes distância de mudança (2). A aprovação da FDA também sugeriu surpreendentemente o uso de Orenitram como uma substituição de terapias analógicas prostanóides já perfundidas ou inaladas, ao mesmo tempo em que reconhece que esta sugestão é infundada. Os estudos de “transição” auto-controlados estão em andamento e ainda não foram relatados.

o subgrupo exacto de doentes com HAP que beneficiariam da utilização de Orenitram não é claro neste momento. Dois outros ensaios clínicos aleatorizados não demonstraram um benefício do Orenitram quando associado a outros vasodilatadores específicos da HAP (3, 4) (Tabela 1). Embora não tenham sido feitos ensaios cabeça-a-cabeça e seja improvável que sejam feitos, a evidência atual, na minha opinião, não apoia o uso de Orenitram como um substituto para, uma alternativa ou uma adição a qualquer um dos vasodilatadores PAH atualmente disponíveis. Isto é especialmente relevante, já que me disseram ter observado este medicamento a ser comercializado em áreas e instalações onde infundido prostanoid terapias não estão disponíveis, e, assim, a rede de segurança eficazes de back-up terapias (em caso de emergências que requerem nada-a-boca estado, tais como trauma ou colecistite aguda) não está disponível.

além disso, a aprovação do Orenitram levanta questões sobre os critérios de aprovação de medicamentos pela FDA para a HAP especificamente, e para outras doenças órfãs em geral. Depois de ter sido rejeitado duas vezes pela FDA, Orenitram foi posteriormente aprovado com base no que eu vejo como evidência decepcionante (Tabela 1).

Embora o uso de Orenitram em um paciente que clinicamente se qualifica para prostanoid análogos, mas por qualquer razão não é absolutamente capaz de receber infundido (ou inalado) terapias, e que tinha sido maximizada por outro orais, terapias (por exemplo, endotelina-antagonistas dos receptores e inibidores da fosfodiesterase-5 inibidores ou guanilato ciclase estimuladores), pode fazer sentido, benefícios de tal uso é teórico e sem evidência para apoiá-lo.

Um argumento para o uso de Orenitram é que ele pode ser eficaz em pacientes que têm acesso a doses mais baixas, e, portanto, têm uma maior chance de tolerar o medicamento e alcançar doses mais elevadas e presumivelmente mais eficazes, como sugerido pelo FREEDOM-C (3). No entanto, eu advertiria contra a análise de subgrupo (5), e os resultados do FREEDOM-C2 contrariam este argumento (4) (Tabela 1), uma vez que a disponibilidade das doses iniciais de Orenitrama inferior não alterou realmente os resultados neutros do estudo.

Outros contra-argumentos que também pode explicar os resultados da LIBERDADE de estudos que incluem o total de doses obtidos nos ensaios não eram suficientemente elevados e que a hipertensão pulmonar centros não ganhar experiência suficiente no complexo up-titulação regimes, até mais tarde, como os ensaios foram em curso (incluindo pós-comercialização, três vezes ao dia de dosagem). Na minha opinião, estas alegações, embora válidas, enquadram-se na categoria de geração de hipóteses, e não na categoria de provas concretas.

Os potenciais riscos de Orenitram uso incluem o abuso potencial para substituir outros PAH drogas com eficácia documentada, falsa tranquilidade levando ao atraso no encaminhamento para os centros de experiência em infundido prostanoids uso, o custo financeiro para a sociedade, meus relatos de observação de underappreciating os perigos da interrupção e/ou de repente retomar Orenitram no original doses, o potencial de utilização por prestadores de serviços e centros que não têm a disponibilidade de infundido prostanoids como back-up em caso de emergência, e a definição de uma precedência para um inaceitavelmente baixo limiar para a FDA aprovação em doenças órfãs. Este risco (real) resumido e a relação de Benefício (não verificada) da utilização de Orenitram na HAP são preocupantes.na minha opinião, o Orenitram é semelhante ao caso da Nesiritida há uma década (6), sem cumprir os requisitos mínimos de eficácia, ao mesmo tempo que priva potencialmente os doentes com HAP de outras terapias bem estabelecidas e eficazes. A comunidade da hipertensão pulmonar espera que o Orenitram tenha um destino diferente do da Nesiritida, enquanto se aguarda mais dados de ensaios clínicos. Ter uma terapia analógica prostanóide oral eficaz e bem tolerada tem sido um sonho para a comunidade da hipertensão pulmonar. Infelizmente, na minha opinião, ainda não chegámos lá.

Mathai SC, Puhan MA, Lam D, Wise RA. A diferença mínima importante no teste de marcha de 6 minutos para doentes com hipertensão arterial pulmonar. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 428-433.