diabetes mellitus Tipo 2 (DM2) e a hipertensão são estabelecidos fatores de risco para doença cardiovascular (DCV), e pessoas com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão arterial têm um risco aumentado de doença cardiovascular (CV) de mortalidade em comparação com aqueles com qualquer estado sozinho . Sugere-se que este excesso de risco se deve ao efeito sinérgico em vasos sanguíneos grandes e pequenos simultaneamente, reduzindo assim o potencial de garantia compensatória que protege os órgãos das consequências adversas de danos em ambos os fundos vasculares. O principal papel da vasculatura é fornecer oxigênio e nutrientes aos tecidos—seja o coração, o cérebro ou o rim. As alterações funcionais que ocorrem no T2DM e nas condições hipertensas alteram significativamente a tensão hemodinâmica no coração e noutros órgãos. No entanto, a fisiologia, os mecanismos e as mudanças no nível microvascular diferem dos níveis macrovasculares no T2DM e na hipertensão, que por sua vez têm implicações significativas no que diz respeito ao risco CV futuro.a anatomia Vascular da doença cardiovascular, embora haja evidência crescente de que a árvore venosa regula a saída cardíaca e o fluido total circulante do corpo, a maioria da patologia ocorre dentro da circulação arterial. Em termos gerais, A árvore arterial que se estende desde a artéria coronária grande até aos capilares minúsculos é composta por quatro componentes—artérias elásticas (conduíte), artérias de conduíte muscular, artérias de resistência muscular e capilares—cada uma representando um sistema de vasos distinto (Fig. 1) com um papel distinto a desempenhar na circulação . A elastina e o colagénio, as principais proteínas estruturais das artérias elásticas e musculares, respectivamente, fornecem força mecânica à parede dos vasos para a condução do sangue do coração aos órgãos periféricos . Sua abundância ao longo do eixo aórtico longitudinal é determinada em grande parte durante o estágio de desenvolvimento e permanece bastante estável depois disso, devido ao volume de negócios extremamente baixo . A arquitetura básica da árvore arterial exibe uma mudança progressiva das células lisas predominantemente elastina e vascular no arco aórtico, dando gradualmente lugar a um meio rico em colágeno pela aorta distal (Tabela 1). Ao longo dos últimos cinco centímetros da aorta torácica e dos ramos aórticos, há uma transição rápida para uma artéria muscular predominantemente colágena e vascular lisa. Na resistência arterióis e capilares, as células do músculo liso vascular (VSM) tornam-se cada vez mais esparsas até que estas não sejam mais do que uma camada celular nos ramos terminais. As células VSM têm diferentes origens embrionárias nos leitos dos vasos, com vasos elásticos proximais e musculares derivados do tecido ectodérmico, enquanto pequenos leitos musculares e arterióis têm origem mesodérmica. Assim, a formação da microcirculação é um resultado do processo complexo de angiogênese a partir destes tecidos mesodérmicos que ocorre durante o desenvolvimento embrionário, bem como durante a idade adulta (ex. durante as condições hipóxicas). Estas diferenças na embriologia têm potenciais consequências farmacológicas e clínicas mais tarde na vida, pois pensa-se que desencadeiam efeitos diferenciais de certas classes de vasodilatadores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio ou antagonistas dos α-adrenoceptores em células VSM proximais versus distais.

Estrutural hierarquia da árvore arterial, na saúde e na doença condições

Hipertensiva, lesões no órgão-alvo em pessoas com diabetes

Uma das marcas de hipertensos dano vascular é o aumento da rigidez arterial em grandes artérias elásticas . A rigidez Arterial contribui para a patogénese da aterosclerose e prevê independentemente a morte CV após ajuste para hipertensão, idade e sexo em doentes com insuficiência renal terminal , hipertensão essencial e T2DM . Foi notificada maior rigidez arterial e disfunção vascular das células endoteliais em doentes com T2DM. A T2DM concomitante e a hipertensão estão também associadas a uma maior rigidez arterial do que qualquer das situações isoladamente, independentemente dos factores de risco CV convencionais, tais como o Sexo, a história tabágica e a etnia . Além disso, em pessoas com diabetes, os tipos celulares que mantêm a integridade da parede vascular na macrocirculação são mais propensos a danos, particularmente na presença de fatores de risco CV . No entanto, estas alterações macrovasculares são evidentes nos estadios pré-diabético e pré-hipertensivo, aumentando a possibilidade de etiologia vascular na patogénese da diabetes e da hipertensão .foram propostos vários mecanismos para explicar a maior rigidez arterial em doentes com T2DM e hipertensão. A glicemia elevada é uma das principais determinantes da rigidez arterial e da espessura do meio intimal da carótida (IMT), sendo esta última outra medida bem estabelecida de lesão relacionada com a pressão Arterial (BP), independentemente da previsão de eventos CV . Sabe-se que a hiperglicemia crónica está associada à acumulação de produtos finais da glicação avançada (idades), que conduzem à arteriosclerose . Isto pode explicar o impacto da glicemia na função endotelial. Uma meta-análise relatou um aumento de 0 na TMI carótida.13 mm está associado a um aumento do risco CV em cerca de 40% nos doentes com T2DM em comparação com os sujeitos de controlo .o stress oxidativo é um mecanismo alternativo que tem sido sugerido para exacerbar danos macrovasculares em doentes com diabetes. Espécies reativas de oxigênio (ROS) podem ser induzidas por múltiplas vias bioquímicas , incluindo a ativação da via poliol e a formação não-enzimática de idades, cada uma das quais pode danificar o sistema endotelial. A evidência de suporte inclui a observação de que os fármacos anti-oxidantes inibem a neovascularização patológica das células endoteliais, atenuando a produção destes MDE em condições hiperglicémicas . Um mecanismo alternativo, possivelmente complementar, de danos vasculares é a inactivação ou supressão do óxido nítrico (NO) por radicais livres derivados do oxigénio; curiosamente, este facto tem sido associado à variabilidade glicémica e não à própria glicemia . Esta observação é apoiada pela associação entre a variabilidade glicémica, medida pela amplitude média da excursão glicémica (MAGE), e os resultados clinicamente relevantes . A variabilidade glicémica demonstrou ser um forte factor de prognóstico para os resultados cardíacos mais pobres em indivíduos com T2DM após enfarte agudo do miocárdio, suplantando outras medidas estabelecidas de glicemia, incluindo hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucose plasmática em jejum ou glucose pós-prandial isoladamente . O uso de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inibidores para reduzir o diário de flutuações de glicose tem sido associada com uma redução no estresse oxidativo e inflamação : dentro de um período de 3 meses, a redução no glicémico variabilidade causou um proporcional e redução proporcional na carótida IMT , sugerindo que glicémico variabilidade poderia ser potencialmente reversível cedo alvo terapêutico para corrigir parcialmente o aumento de risco de DCV em pacientes com DM2.além disso, em condições vasculares crónicas, a incidência de acontecimentos macrovasculares é geralmente acompanhada por impedimentos patológicos microvasculares significativos e progressivos e disfunção. Os efeitos do aumento do risco de doença vascular periférica (PVD) nos índices de disfunção microvascular confirmam a presença de múltiplos preditores de microvasculopatia e resultados de eventos macrovasculares para a saúde: estudos de microcirculação do músculo esquelético em modelos de ratos indicam uma maior heterogeneidade na distribuição da perfusão e uma menor flexibilidade na rede microvascular, diminuição progressiva na ausência de biodisponibilidade, metabolismo do ácido araquidónico, bem como activação miogénica e constrição adrenérgica .

o papel da microcirculação é universal

a ênfase em grandes doenças dos vasos, tais como o aumento da rigidez arterial e a TMI carótida, ignora a contribuição da microcirculação para a DPC. Embora tenha sido explorada e bem caracterizada a associação entre a doença das artérias condutoras ou resistências e a DCV, grande parte da variância no aumento da frequência mas também dos sintomas clínicos da DCV na diabetes permanece inexplicada. Por exemplo, em doentes com insuficiência cardíaca (HF), a presença de diabetes aumenta o risco de estadias hospitalares prolongadas, hospitalizações recorrentes e mortalidade em comparação com doentes sem diabetes . A falta de associação entre hiperinsulinemia e resistência à insulina em disfunção microvascular foi questionada no passado, mas agora está bem estabelecido que a disfunção endotelial de microvascular origem, na ausência de obstrutiva epicardial doença coronariana, tais como isquemia miocárdica devido à estenose coronária pode levar a manifestação clínica e sintomas indicativos de angina microvascular, mesmo em repouso . Contudo, não é claro o papel do controlo glicémico melhorado global, convencionalmente avaliado, na função microvascular . Por conseguinte , embora se especule que as idades ou a resistência persistente à insulina causam disfunção hemodinâmica progressiva e eventos CV aumentados em doentes com diabetes, os mecanismos exactos que associam a hipertensão e a aterosclerose no fundo da diabetes não são claramente compreendidos. No entanto, o aspecto da função microcirculatória uma vez desenvolvido pode levar ao desenvolvimento de futuros novos objectivos terapêuticos, especialmente em indivíduos com diabetes.

A microcirculação é uma rede de vasos sanguíneos < 150 µm de diâmetro, composto de arteríolas, capilares e vênulas. Esta rede é responsável pela função primária da árvore vascular e regulação da perfusão tecidular para uma troca óptima de gases e remoção de resíduos metabólicos e pode contribuir para a variação inexplicável na associação entre T2DM e hipertensão. Existem diferenças significativas na forma como pequenas artérias remodelam em resposta à hipertensão em pessoas com ou sem T2DM. Em doentes com hipertensão essencial isolada, a relação média-lúmen das pequenas artérias aumenta devido à redução do lúmen e do diâmetro externo e maior espessura do meio, com alterações mínimas na quantidade total de tecido da parede (Fig. 1) . Estas alterações estruturais nas pequenas artérias devido à remodelação eutrófica interna sem crescimento celular líquido, resultam numa diminuição das reservas vasodilatadoras e alterações na distensibilidade das artérias . Pelo contrário, em pacientes com T2DM, aumenta-se a área transversal média dos pequenos vasos, sugerindo uma remodelação hipertrófica . Os mecanismos subjacentes à remodelação hipertrófica podem incluir um aumento do stress na parede devido a uma resposta miogénica diminuída das pequenas artérias no T2DM . A manifestação da disfunção endotelial no T2DM pode estar relacionada ao aumento da permeabilidade microvascular a grandes moléculas, como a albumina . Além disso, no T2DM, a disfunção vascular na rede capilar pode alterar a entrega de insulina e, portanto, a sensibilidade diminuída à insulina . A ligação destas observações, a diminuição da auto-regulação microvascular das respostas miogénicas nas populações com o T2DM, prevê a taxa de excreção urinária da albumina (UAER) e explica a sua associação com a remodelação cardíaca adversa . Por último , são observadas alterações na matriz extracelular vascular (aumento da razão colagénio-elastina) na parede do recipiente de pessoas com T2DM, provavelmente devido a alterações inflamatórias e pró-fibróticas. Um recente estudo de base populacional não relataram diferença na espessura da parede e a área de seção transversal da retina arteríolas entre saudável, diabetes mellitus tipo 2 e indivíduos hipertensos nos estágios iniciais da doença, mas de maior espessura de parede em indivíduos com diabetes de duração de > 60 meses, em comparação com outros grupos, sugerindo hipertrófica remodelação no DM2 com o avançar da doença de duração .as pequenas artérias e capilares apresentam também remodelação vascular diferencial em resposta à hipertensão e T2DM. O número de vasos perfurados no leito vascular e o diâmetro arteriolar determinam a resistência vascular periférica. A rarefacção Microvascular pode dever-se à presença de um número reduzido de vasos perfundidos no leito vascular (rarefacção funcional) ou de um número reduzido de vasos no tecido (rarefacção estrutural) . Na maioria dos leitos vasculares, em um determinado momento, apenas uma fração de microvessels são perfurados, e os vasos não perfurados/reservados são chamados durante a alta demanda metabólica. A perda estrutural dos vasos pode seguir a não perfusão progressiva. Em doentes com hipertensão e T2DM, a rarefacção tem sido notificada consistentemente em microvessels do miocárdio, resultando numa reserva de fluxo coronário reduzida. Além disso, o fluxo sanguíneo máximo reduz-se devido a anomalias estruturais na microcirculação coronária e/ou factores funcionais tais como disfunção endotelial, ou inflamação sistémica . Apesar de não estar associada a aterosclerose, isto prevê sintomas cardíacos, e pode explicar a elevada prevalência de angina refractária e microvascular , especialmente em pessoas com diabetes, apesar das artérias coronárias normais ou apenas ligeiramente doentes.disfunção microcirculatória: causa ou efeito?

as alterações microcirculatórias observadas nos sistemas retiniano e renal foram extensivamente estudadas para compreender o papel preditivo das variações glicémicas no início da diabetes . A retinopatia diabética , principal causa de cegueira prematura entre os pacientes com T2DM, está ligada a um aumento do risco de mortalidade CV . As alterações na microvasculatura retiniana de indivíduos saudáveis estão independentemente associadas ao risco futuro de T2DM , bem como a mortalidade congestiva HF e CV, sugerindo uma etiologia microvascular na patogênese do T2DM. Inversamente, em doentes com T2DM, antes do início da retinopatia, são notificadas diferenças regionais nas alterações metabólicas da retina, sem uma variação regional associada da hemodinâmica microvascular . Estes estudos confirmam uma associação entre o desenvolvimento e a progressão da doença microvascular à doença macrovascular—no entanto, a natureza da Associação e a direcção do efeito causal não foram estabelecidas. Os estudos que avaliam a nefropatia, a aterosclerose e a síndrome metabólica podem fornecer provas adicionais de apoio a esta situação.

o efeito dos fármacos anti-diabetes na microcirculação

os efeitos directos dos agentes anti-diabetes na estrutura e função vasculares foram estudados utilizando diferentes modelos microvasculares em estudos de curto prazo . Os efeitos das terapias à base de peptídeo-1 semelhante ao glucagon na microvasculatura são heterogéneos. A adição de liraglutida em doentes com T2DM demonstrou quer uma melhoria da resposta hiperémica microvascular, quer nenhum efeito na função endotelial periférica . O tratamento com um inibidor da DPP-4 melhorou a função microvascular com aumento da área de hiperemia, e o fluxo sanguíneo em repouso e pico no estado de jejum . Em doentes com T2DM , o tratamento com saxagliptina normalizou o fluxo capilar da retina, enquanto que a vildagliptina demonstrou uma melhoria do fluxo sanguíneo microvascular da retina para além do controlo da glucose . Globalmente, embora os estudos experimentais revelem efeitos benéficos precoces dos inibidores da DPP-4 e dos agonistas do GLP-1 sobre as complicações microvasculares diabéticas, os dados clínicos relativos aos efeitos directos destas classes de fármacos sobre a microangiopatia, independentemente do controlo da glucose, são insuficientes e justificam estudos adicionais para confirmação. Um recente ensaio controlado, aleatorizado , com a duração de 12 semanas, em doentes com T2DM concluiu que os efeitos benéficos das terapêuticas à base de GLP-1 sobre o controlo glicémico e a BP não são mediados através de alterações microvasculares, sugerindo uma investigação mais aprofundada dos efeitos dos agonistas de GLP-1 sobre a microcirculação. O estudo LEADER, utilizando liraglutida, foi associado a melhorias na função microvascular para além dos benefícios previstos dos modelos epidemiológicos .à luz das preocupações de segurança CV com certos medicamentos anti-diabetes , a Food and Drug Association (FDA) e a Agência Europeia de medicamentos (EMA) determinaram a demonstração da segurança CV de novos medicamentos anti-diabetes como parte do processo de aprovação . Devido à grande população incluída e à maior duração do acompanhamento, podem ser utilizadas evidências destes ensaios ou meta-análises qualificadas para avaliar os efeitos dos fármacos anti-diabetes na microcirculação. Curiosamente, nos ensaios SUSTAIN-6 e LEADER, os agonistas do GLP-1 semaglutida e liraglutida, respectivamente, reduziram a incidência de nefropatia —estes benefícios não foram observados com a lixisenatida e exenatida baseados no exendin-4 nos respectivos ensaios de resultados CV . Esta resposta heterogénea observada pode representar diferenças no efeito dos agentes ou da população seleccionada; o estudo ELIXA incluiu doentes com T2DM que sofreram uma síndrome coronária aguda, e todos os estudos incluíram indivíduos com T2DM a longo prazo com DCV estabelecida. No entanto, uma possível explicação pode ser um efeito independente do receptor GLP-1 do análogo GLP-1 que não é espelhado com os derivados exendin-4 . Paradoxalmente, os estudos LEADER e SUSTAIN-6 também demonstraram um aumento da incidência de acontecimentos relacionados com a retinopatia-sugeridos como sendo devido à redução dramática da HbA1c nas fases iniciais destes ensaios com mudanças osmóticas que foram bem caracterizadas em ensaios com outros agentes, incluindo sulfonilureias e insulinas. Além disso, os resultados são limitados pelo resultado binário da retinopatia, enquanto sabemos que a retinopatia é, por si só, um processo dinâmico que se altera com o controlo glicémico.a evidência dos ensaios EMPA–REG e CANVAS com os inibidores do co–transporte 2 (SGLT-2) da glucose-sódio empagliflozina e canagliflozina revelou resultados microvasculares inconsistentes em doentes com T2DM e elevado risco de DCV . Embora ambos os agentes tenham demonstrado um efeito favorável nos resultados renais seleccionados, foi observado um maior risco de amputação nos dedos dos pés, pés ou pernas em doentes tratados com canagliflozina . Isto pode provavelmente ser devido à insuficiência na perfusão da rede capilar nas extremidades inferiores destes doentes com complicações microvasculares estabelecidas. No entanto, ao contrário da empagliflozina e da canagliflozina, o tratamento a curto prazo com dapagliflozina reduziu o fluxo capilar da retina e estabilizou a remodelação estrutural precoce (na área transversal da parede arteriolar e na razão parede-lúmen) em doentes com T2DM . O entendimento sobre o mecanismo de acção dos inibidores do SGLT-2 sobre as alterações microcirculatórias e macrovasculares é limitado e é necessária mais investigação para explorar os resultados acima referidos. Estas diferentes respostas nos resultados microvasculares em diferentes camas vasculares sugerem efeitos directos dos agentes anti-diabetes nos órgãos-alvo.para além dos agentes anti-diabetes, foram notificadas estatinas para melhorar a disfunção endotelial e a reactividade microvascular em doentes com T2DM e dislipidemia, sugerindo resultados positivos na morbilidade CV e mortalidade desta classe de fármacos .

o factor de crescimento endotelial Vascular e a microcirculação

o factor de crescimento endotelial Vascular (VEGF) estimula a angiogénese e pode afectar a estrutura e função microvascular em doentes com T2DM e hipertensão . Em doentes com edema macular diabético, a terapêutica anti-VEGF atenua a progressão da angiogénese na microvasculatura da retina, actuando sobre as células endoteliais, que também afecta a microcirculação sistémica. O tratamento com bevacizumab durante 6 meses em doentes com cancro colorectal metastático resultou numa redução da disfunção endotelial e da rarefacção capilar, avaliada pela redução da média da densidade capilar dérmica e da vasodilatação no dorso dos dedos . Assim, semelhante aos doentes com hipertensão essencial, o bevacizumab pode causar um aumento da resistência vascular sistémica como resultado de rarefacção microvascular. Do mesmo modo, uma injecção intravítrea de ranibizumab melhorou a visão em doentes com edema macular devido à oclusão da veia da retina, reduzindo a largura e o volume relativo do fluxo nas artérias e veias da retina .Microalbuminúria: from epidemiology to clinical practice and back again

Clifford Wilson and Paul Kimmelstiel for the first time in 1936, described UAER as a feature of glomerulosclerosis with poor prognosis. Desde então, o papel de UAER evoluiu de um marcador de microcirculação renal para um predictor de uma série de defeitos circulatórios. Vários estudos epidemiológicos relataram aumento da taxa de aumento da excreção de albumina como preditor de futuros eventos CV e mortalidade na diabetes, insuficiência renal, hipertensão e na população em geral . O UAER também prevê a sobrevivência após enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral . Portanto, UAER ou seu equivalente bioquímico, relação albumina creatinina (ACR), tem sido amplamente utilizado como um marcador substituto para avaliar danos microcirculatórios em órgãos alvo em pacientes com T2DM. No entanto, o nível mínimo de limiar da albuminúria como indicador prognóstico de defeitos microcirculatórios ainda é debatido, uma vez que uma associação também foi observada mesmo abaixo dos níveis fisiológicos que podem ser medidos usando kits comerciais . Uma ligação entre os níveis de albuminúria e o risco aumentado de defeitos microcirculatórios/acontecimentos CVD (razão de probabilidade 1, 20; intervalo de confiança 95% 1, 08–1.33) foi notificada com valores ≥ 10, 5 mg / 24 h em doentes com T2DM .o aumento do stress hemodinâmico e da permeabilidade vascular às macromoléculas na diabetes pode levar a acontecimentos CV adversos . No entanto, na ausência de uma via mecanicista clara que ligue a microalbuminúria a resultados CV adversos, muitos médicos consideram-no um marcador da exposição à pressão arterial. No entanto, estudos mecanísticos recentes sugerem que as perturbações microvasculares sistémicas que explicam a associação entre microalbuminúria e danos nos órgãos-alvo cardíacos são independentes dos efeitos agudos ou a longo prazo da tensão arterial .

função Microvascular como um passo etiopatogénico nos doentes com diabetes e DCV

os doentes com T2DM em monoterapia apresentam um risco mais elevado de acontecimentos CV e mortalidade CV comparativamente aos doentes sem diabetes . A presença de T2DM tem um impacto semelhante na morbilidade e mortalidade como a história do evento CV . Os danos microvasculares estruturais precedem o desenvolvimento de acontecimentos CV em doentes com T2DM, enquanto as alterações na função microvascular ocorrem antes de microangiopatia . Em doentes com diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), os defeitos microvasculares desenvolvem-se vários anos após o diagnóstico, provavelmente em relação ao controlo glicémico . Por outro lado , em mulheres com história de diabetes gestacional e em risco de desenvolver T2DM, os defeitos microvasculares manifestam-se desde a fase de diagnóstico. Por conseguinte, o facto de um aumento da doença microvascular (retinopatia diabética) definir um valor-limite de diagnóstico para a HbA1c indica a presença de defeitos fisiopatológicos precoces e progressivos, mesmo antes do diagnóstico de confirmação com base na glicemia.a ligação entre microangiopatia e alterações microvasculares funcionais no T2DM e a sua associação com um bom controlo glicémico foi reforçada por estudos sobre a capacidade de resposta hipervascular cutânea . O grau de controlo glicémico (percentagem de diminuição nos valores de HbA1c durante um período de 12 meses) foi fortemente associada com a percentagem de melhoria no máximo hyperaemic resposta (r2 = 0.53, p = 0,004), sugerindo que as primeiras alterações microvasculares no diabetes mellitus tipo 2 são potencialmente reversíveis com o controlo glicémico . Os resultados recentes sugerem que o bom controlo glicémico precoce está associado à melhoria da função microvascular em doentes com T2DM e DCV, mas perdeu-se nos doentes com doença prolongada, sugerindo que o controlo glicémico agressivo inicial atrasa/previne complicações microvasculares, mesmo em doentes com patologias co-mórbidas (DCV) . No entanto, a associação entre um bom controlo glicémico e uma função microvascular pode não estar correlacionada com uma melhoria das taxas de acontecimentos CVD. A rosiglitazona, um antagonista dos receptores gama activado pelo proliferador de peroxisoma , melhorou a resposta vascular não dependente nos micro-vasos cutâneos de doentes com T2DM independente das alterações da glicemia, mas resultou num aumento concomitante da taxa de acontecimentos CV . Curiosamente, estudos adicionais com rosiglitazona indicaram um aumento do risco de enfarte do miocárdio enquanto aumentava o risco de acidente vascular cerebral.a relação entre o risco CV e a função microcirculatória foi explorada através do estudo da reactividade microcirculatória cutânea. Em doentes com risco aumentado de doença cardíaca coronária (DQC), observou-se uma forte associação entre a função microvascular da pele (recrutamento capilar e vasodilatação dependente do endotélio deficiente) e pontuações de risco de DQC de 10 anos (calculadas a partir das Pontuações do risco de Framingham), independentemente do sexo e do Índice de massa corporal . Estudos adicionais que avaliaram a ligação entre a função microvascular da pele e o risco de acontecimentos cardiovasculares sustentaram uma associação entre a insuficiência das respostas microvasculares sistémicas em doentes com doença arterial coronária aterosclerótica confirmada angiograficamente (CAD) . Apesar da clara atenuação da resposta microvascular em doentes com CAD em comparação com controlos saudáveis, não foi possível estabelecer uma associação directa entre a carga aterosclerótica e a deterioração da microcirculação sistémica, sugerindo que a associação entre a DCV e a função microcirculatória é mais complexa do que o pressuposto. Resultados semelhantes são corroborados por um estudo que demonstrou a forma como o tratamento intensificado com insulina em indivíduos com T1DM foi associado à melhoria da microcirculação da pele versus o tratamento padrão com insulina, conduzindo a uma menor incidência de úlceras isquémicas no pé . O papel da hiperglicemia crónica em indivíduos insulino-dependentes, na relação entre vasodilatação da pele endotelial-dependente foi associado apenas à HbA1c e demonstrou a ausência de efeito directo de factores de risco micro ou macrovascular graves pré-existentes ou de complicações com a indução na microcirculação da pele e no fluxo sanguíneo.as variações étnicas da função microcirculatória relatadas em estudos com populações europeias e africanas-caribenhas evidenciam ainda mais a complexa interacção entre a função microvascular e a doença CV. Espera-se que as pessoas de África-Caraíbas com T2DM, que têm um baixo risco de doença cardíaca, apesar do aumento da prevalência de hipertensão sensível ao sal , diabetes e resistência à insulina em comparação com os seus homólogos europeus, tenham melhores respostas microcirculatórias sistémicas. Pelo contrário , um estudo sobre as diferenças étnicas na microvasculatura demonstrou a existência de uma estrutura e função microvasculares deficientes na população geral da África-Caraíbas em comparação com os europeus, a qual foi mais prejudicada em doentes com T2DM e foi inexplicada por factores de risco CV convencionais . A atenuação da função microvascular confirma o aumento do risco de doença renal e retinopatia na população africana-caribenha, entre outros estudos baseados na população. Além disso, o nosso entendimento actual de que a função macrovascular comprometida em diferentes camas vasculares segue o mesmo mecanismo é contestado por observações contrastantes; existe uma maior incidência de AVC e HF e proteção relativa contra a doença aterosclerótica em doentes das Caraíbas africanas em comparação com os europeus. Também suporta o papel da disfunção microcirculatória na etiopatogénese do acidente vascular cerebral. Este facto é ainda corroborado por dados do estudo atherosclerose risk in communities (ARIC), no qual os danos microvasculares avaliados pela retinopatia e lesões da matéria branca cerebral previram o risco de futura disfunção macrovascular (acidente vascular cerebral) . Do mesmo modo, o aumento da taxa de juro, um marcador de disfunção microcirculatória sistémica, prevê o risco de acidente vascular cerebral e de sobrevivência após o acidente vascular cerebral .os doentes com risco absoluto baixo a moderado relatam uma incidência elevada projectada de DCV, pelo que necessitam de intervenção clínica. Estas decisões, no entanto, baseiam-se principalmente na probabilidade de um evento CV em vez de uma avaliação completa de um risco individual de desenvolvimento de um evento CV. Os conhecimentos sobre alterações estruturais e funcionais em diferentes camas microvasculares em indivíduos com T2DM e hipertensão co-existentes, e a sua relação com doenças macrovasculares, podem ser utilizados para a tomada de decisões clínicas. A microvasculatura retiniana é um modelo simples para investigar em sujeitos com T2DM e pode ser utilizada em grande escala para a tradução para a prática clínica. A microvasculatura cutânea é outro modelo acessível para investigar complicações microvasculares associadas à diabetes .da mesma forma, a facilidade de medição da ACR utilizando uma única amostra de urina qualifica UAER como uma ferramenta para estimar o risco futuro de eventos CV, o que pode ser traduzido na prática clínica . Assim, a recidiva ou a prevenção precoce da progressão da excreção urinária da albumina devem ser consideradas como um objectivo clínico para reduzir o risco de ocorrência de DCV. No entanto, são necessários estudos em larga escala que avaliem a relação custo-eficácia a longo prazo do uso de UAER como um rastreio e medida dos resultados terapêuticos para a gestão da DCV em doentes de alto risco (isto é, aqueles com hipertensão, história de acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, enfarte do miocárdio e diabetes) para a verificação de Investigações clínicas generalizadas.