impacto da hiperoxemia na mortalidade em doentes em estado crítico com pneumonia associada ao ventilador
- introdução
- métodos
- características do estudo
- Definições
- doentes em estudo
- recolha de dados
- análise estatística
- características do doente
- fatores de Risco para a UTI-mortalidade
- análise Univariada
- Análise Multivariada
- o Impacto de hyperoxemia em outros resultados
- resultados Microbiológicos
- Discussão
- conclusões
- agradecimentos
- Nota de rodapé
introdução
oxigénio é frequentemente utilizado em doentes em estado crítico (1). Vários estudos demonstraram claramente que o oxigénio era frequentemente utilizado para além das necessidades dos doentes e que a hiperoxemia era comum nas unidades de cuidados intensivos (UCI) (2-4). No entanto, a segurança da hiperoxemia foi recentemente contestada (5). Uma estratégia baseada no tratamento liberal de oxigênio é destinada a evitar hipoxia e aumentar o fornecimento de oxigênio para os diferentes órgãos que sofrem. No entanto, esta oferta excessiva não é segura e pode gerar danos através da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS). Concentrações elevadas de esclerose múltipla mediada por stress podem levar a necrose celular e apoptose (6). Além disso, a hiperoxemia induz a vasoconstrição, e diminui o débito cardíaco, o que reduz o fluxo sanguíneo e, em última análise, o transporte de oxigênio (5,7). O processo de estresse oxidativo pode resultar em falha multiorgânica (8). A associação entre mortalidade e hiperoxemia foi também relatada por estudos retrospectivos realizados em diferentes populações de doentes (9-11). Em pacientes mecanicamente Ventilados, os resultados dos estudos disponíveis sobre a relação entre mortalidade e hiperoxemia são controversos. Um estudo prospectivo recente (12) avaliou o impacto da terapêutica conservadora versus a terapêutica convencional com oxigénio na mortalidade em doentes da UCI. Os autores concluíram que alcançar um objetivo conservador de oxigenação resultou em diminuição da mortalidade na UCI, mas a taxa de pacientes com infecções respiratórias associadas ao ventilador foi semelhante nos dois grupos.a fisiopatologia das lesões pulmonares resultantes da hiperoxemia foi claramente descrita em estudos em animais (13,14). Lesões pulmonares agudas hiperóxicas (HALI) foram notificadas em estudos anteriores. Alguns mecanismos responsáveis pelo HALI são semelhantes aos da síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) (15,16). Complicações de hiperoxemia, tais como lesão pulmonar aguda, atelectase e diminuição da depuração de bactérias podem estar associadas ao desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (VAP) (17). Entezari et al. (18) demonstrou que a exposição à hiperoxemia durante um longo período de tempo reduziu a capacidade dos macrófagos na Pseudomonas aeruginosa fagocitosante. Outro estudo relatou elevadas taxas de mortalidade em ratinhos infectados com P. aeruginosa e expostos a hiperoxemia (19). Recentemente, realizamos uma análise retrospectiva de dados coletados prospectivamente em uma coorte de 503 pacientes recebendo ventilação mecânica (MV) para >48 h (20). A análise multivariada identificou a hiperoxemia como um factor de risco independente para o Vap {odds ratio (OR) =1, 1 por dia, P=0, 004}.tanto quanto sabemos, nenhum estudo clínico avaliou o impacto da hiperoxemia na mortalidade em doentes com VAP. No entanto, doentes com VAP têm danos alveolares localizados ou difusos, e podem estar em maior risco de mortalidade em presença de hiperoxemia. Nossa hipótese era que em pacientes com VAP, hiperoxemia poderia estar associada com taxas de mortalidade mais elevadas na UCI. Portanto, realizamos este estudo retrospectivo de um único centro para investigar a influência da hiperoxemia na mortalidade da UCI, e morbilidade em pacientes com VAP.
métodos
características do estudo
Este estudo foi realizado numa UTI mista de 50 camas, no Hospital Universitário de Lille, França, de janeiro de 2016 a janeiro de 2017. O IRB do Hospital Universitário de Lille aprovou o estudo e renunciou ao consentimento informado. Em conformidade com a lei francesa, e devido à concepção observacional retrospectiva, não foi exigido o consentimento informado por escrito.todos os dados foram recolhidos retrospectivamente. Todos os doentes com VAP foram incluídos neste estudo. Apenas os primeiros episódios de VAP foram investigados.
Definições
VAP foi definida como a presença, >48 h após o início invasiva MV, de novo ou progressivo infiltrado pulmonar, e pelo menos dois dos seguintes critérios: (I) febre (≥38 °C) ou hipotermia (≤36 °C); (II) leucocitose (≥11×109/L) ou leucopenia (<3.5×109/L), e (III) purulenta secreções respiratórias (21). Foi necessária confirmação microbiológica em todos os doentes . O VAP foi considerado como início precoce quando foi diagnosticado antes do quinto dia, e início tardio quando foi diagnosticado no quinto dia ou mais tarde, após o início do MV (21).
os seguintes microrganismos foram definidos como bactérias multidrug-resistentes (MDRB): ceftazidima ou Imipenem-resistentes P. aeruginosa, bacilli Gram-negativo produtor de β-lactamase, Acinetobacter baumannii resistente ao imipenem e Staphylococcus aureus resistente à meticilina.a Hiperoxemia foi definida como valores de saturação periférica de oxigénio (SpO2) ≥98%. Em todos os doentes, foi colhida prospectiva e automaticamente uma medição por hora, durante todo o período de MV invasivo. A percentagem diária de tempo gasto com hiperoxemia foi calculada como o número de horas com hiperoxemia dividido por 24. Por exemplo, um paciente que passou 6 h com hiperoxemia por dia teve uma porcentagem de 25% (6/24).a utilização prévia de antibióticos foi definida como tratamento antimicrobiano durante os três meses anteriores à admissão na UCI. O tratamento com antibióticos foi considerado apropriado quando pelo menos um antibiótico activo in vitro em todos os organismos causadores de VAP foi administrado para tratar o VAP. O tratamento antibiótico para doentes com suspeita de VAP baseou-se nas orientações ATS/IDSA (21).
O objectivo primário foi determinar o impacto da hiperoxemia na mortalidade na UCI. O objetivo secundário foi determinar o impacto da hiperoxemia na duração do MV, dias sem ventilação mecânica, Pontuação da avaliação de falência de órgãos relacionada com sépsis (SOFA) na ocorrência de VAP, e duração da estadia na UCI.
doentes em estudo
uma estratégia de prevenção do VAP foi utilizada por rotina durante o período de estudo. Durante o período de estudo, não foram utilizadas directrizes escritas sobre a terapêutica com oxigénio na UCI.
recolha de dados
todos os dados foram retrospectivamente registados de 1 de janeiro de 2016 a 1 de janeiro de 2017. As seguintes características foram registadas na admissão na UCI: idade, gênero masculino, da gravidade da doença com base em simples aguda physiology score (SAPS) II e SOFÁ-pontuação; comorbidades , o local antes da admissão na UTI, a admissão de categoria (médico ou chirurgical), causa de internação na UTI, PaO2, FiO2, e a percentagem de tempo gasto com hyperoxemia durante as primeiras 24 h. Durante a estadia na UTI, os seguintes dados foram coletados: percentagem diária de tempo gasto com hiperoxemia (SpO2 ≥98%), número de dias desde o início da ocorrência invasiva de MV até à VAP, Pontuação da infecção pulmonar clínica (IPC) e pontuação SOFA no dia do diagnóstico de VAP, Duração do MV, resultados microbiológicos, adequação do antimicrobiano e da sua duração e mortalidade por UCI. Todos os dados foram recolhidos desde a admissão na UCI até à morte ou descarga na UCI.
análise estatística
software SPSS (SPSS, Chicago, IL, EUA) foi usado para a análise de dados. Variáveis categóricas foram descritas como frequências (%). A distribuição de variáveis contínuas foi testada para a normalidade. Normalmente, as variáveis contínuas inclinadas e inclinadas foram descritas como média ± DP, ou mediana e intervalo interquartil (IQR), respectivamente. Todos os valores P eram de duas caudas. As diferenças foram consideradas significativas se os valores de P fossem<0, 05.
a fim de determinar os factores associados à mortalidade, os sobreviventes foram comparados com nonsurvivores utilizando análises bivariadas e multivariadas. O teste χ2 ou o teste exato de Fischer foram usados para comparar variáveis qualitativas, conforme apropriado. O teste t do estudante ou o teste U-Mann-Whitney foram usados para comparar variáveis contínuas, conforme apropriado. Todas as variáveis da análise univariada com valores P <0.1 foram incorporadas na análise de regressão logística multivariada. Este corte foi definido para incluir um número limitado de variáveis no modelo de regressão logística, como o número de resultados (morte na UCI) foi relativamente pequeno (n=30). O IC OR e 95% foram calculados para todas as variáveis qualitativas significativas na análise univariada, e todas as variáveis significativas na análise multivariada. Foram testadas interacções potenciais e foi calculada a bondade do ajuste de Hosmer-Lemeshow. O modelo multivariável foi considerado preciso se o valor p do teste de Hosmer-Lemeshow não fosse significativo.
a fim de determinar o impacto de hyperoxemia sobre morbidade, MV-dias livres, tempo de internação na UTI, SOFÁ pontuação no PAV diagnóstico foram comparados entre os pacientes que passaram >43% do tempo com hyperoxemia para aqueles que passaram ≤43% do tempo com hyperoxemia. O limiar de 43% foi seleccionado porque foi o tempo mediano despendido com hiperoxemia durante os 3 dias anteriores ao diagnóstico de VAP em todos os doentes do estudo.resultados
características do doente
quinhentos e quarenta e sete doentes receberam MV invasivo durante mais de 48 horas durante o período de estudo. Noventa e três doentes (17%) desenvolveram pelo menos um episódio de VAP e foram todos incluídos no estudo. A taxa de incidência de VAP foi de 11, 7 VAP por 1000 dias de ventilador. Trinta doentes com VAP (32%) morreram na UCI. As características do paciente são apresentadas nas tabelas 1,2.
tabela
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fatores de Risco para a UTI-mortalidade
análise Univariada
Embora a idade, e o SOFÁ de pontuação, no dia do diagnóstico de VAP foram significativamente menores, a porcentagem de pacientes com adequado tratamento antibiótico foi significativamente maior no grupo de sobreviventes, em comparação com nonsurvivors (Tabelas 1,2).
não foi encontrada diferença significativa no tempo gasto com hiperoxemia na admissão na UCI, no diagnóstico da VAP, durante os 7 dias antes do diagnóstico da VAP, e nos 7 dias após o diagnóstico da VAP entre sobreviventes e não-sobreviventes (Figura 1).
Análise Multivariada
idade e pontuação SOFA no diagnóstico de VAP foram independentemente associados a um maior risco de mortalidade na UCI (Tabela 3).
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o Impacto de hyperoxemia em outros resultados
Não foi encontrada diferença significante no SOFÁ pontuação no dia de PAV diagnóstico, duração total do MV, MV-dias livres, ou o tempo de UTI entre os pacientes que passaram >43% do tempo com hyperoxemia, e aqueles que passaram ≤43% do tempo com hyperoxemia durante os 3 dias que antecedem a ocorrência de PAV (Tabela 4).
tabela
resultados Microbiológicos
VAP foi polymicrobial em 15 (16%) pacientes, e relacionadas com MDRB em 25 (27%) pacientes. As bactérias Gram-negativas representaram 78% de todas as bactérias, e foram identificadas em 75% dos pacientes com VAP. P. aeruginosa (24%), Klebsiella sp. (16%), E S. aureus (18%) foram as bactérias mais comuns em doentes com VAP (Tabela 5).
tabela
Discussão
No nosso estudo, hyperoxemia na admissão na UTI, ou durante a estadia na UTI, não foi significativamente associado com UTI mortalidade em pacientes com PAV. Do mesmo modo, a hiperoxemia não teve impacto na morbilidade (duração de MV, dias livres de MV, pontuação do sofá na ocorrência de VAP e duração da estadia na UCI) nestes doentes. Apenas a pontuação de idade e sofás no dia da ocorrência de VAP foram independentemente associados com maior risco de mortalidade na UCI.de acordo com o nosso conhecimento, o nosso estudo é o primeiro a avaliar a relação entre hiperoxemia e mortalidade em pacientes com VAP. Pode-se argumentar que a hiperoxemia teria resultado em lesões pulmonares mais graves em pacientes com VAP, e taxas de mortalidade mais elevadas. Estudos anteriores mostraram claramente o impacto negativo da hiperoxemia no pulmão, e descreveram HALI (11,13,15,16,22,23). No entanto, não foi encontrada relação significativa entre hiperoxemia e mortalidade neste grupo de doentes com PAV.
A definição usada para hiperoxemia foi baseada em um limiar arbitrário e poderia ser uma questão para debate, uma vez que não existe consenso sobre a definição desta condição. No entanto, a definição utilizada em nosso estudo foi bastante rigorosa e o tempo médio diário gasto com hiperoxemia (45%) Estava de acordo com o relatado por um estudo multicêntrico recente (59%) (2). Estudos intervencionais recentes também utilizaram o limiar de SpO2 ≥98% para definir hiperoxemia (12,24-26). Apenas um valor SpO2 por hora foi coletado e nós consideramos este valor como um substituto para toda a hora. Isso pode ter influenciado a confiabilidade de nossa análise. No entanto, esta aproximação pode provavelmente refletir a exposição diária à hiperoxemia. Além disso, não foi encontrada diferença significativa na porcentagem de pacientes com hiperoxemia, definida como PaO2 >120 mmHg, na admissão na UCI entre sobreviventes e nonsurvivores. O limiar arbitrário de 43% do tempo gasto com hiperoxemia foi usado para determinar o impacto da hiperoxemia nos resultados secundários. Teriam sido obtidos resultados diferentes se tivessem sido utilizados valores PaO2. No entanto, todas as análises foram repetidas usando um limiar mais rigoroso para a porcentagem de tempo gasto com hiperoxemia (>75th quartil) na admissão na UCI, no diagnóstico de VAP, durante os 7 dias anteriores ou seguintes ao VAP. Resultados semelhantes foram encontrados relativamente à relação entre hiperoxemia, mortalidade ou resultados secundários (dados não apresentados). Num grande estudo multicêntrico de coorte, foi encontrada uma relação dose-resposta entre os níveis suprafisiológicos de oxigénio arterial e a mortalidade hospitalar, a mortalidade da UCI e os dias sem VM (11). O tamanho do efeito foi influenciado pela definição de hiperoxia arterial, e hiperoxia grave foi associada a resultados pobres.um grande número de doentes incluídos no nosso estudo apresentaram lesões pulmonares na admissão na UCI. Portanto, o impacto da hiperoxemia na mortalidade poderia ter sido confundido por este fator. No entanto, as análises de subgrupos de doentes com ou sem lesões pulmonares agudas na admissão na UCI revelaram resultados semelhantes (dados não apresentados). O tempo mediano desde a admissão à ocorrência de VAP foi relativamente longo (9 dias). Portanto, o impacto da hiperoxemia na admissão na UCI na mortalidade poderia ter sido reduzido. Vários estudos anteriores mostraram que o impacto negativo da hiperoxemia no resultado foi maior durante as primeiras 24 horas após a admissão na UCI, quando a doença aguda é mais grave, em comparação com o período subsequente de MV e doença crítica. O número de doentes incluídos (N=93) foi relativamente pequeno. Portanto, são necessários estudos maiores para avaliar a relação entre hiperoxemia e mortalidade em pacientes com VAP.vários estudos em animais realçaram a relação entre hiperoxemia e VAP, e sugeriram que ela poderia estar relacionada a uma alteração da fagocitose e imunidade inata através de mecanismos moleculares e aumento da resposta inflamatória (19,27,28). De fato, em animais expostos à hiperoxemia ROS mediam modulação direta e indireta de moléculas sinalizadoras, tais como cinases proteicas, fatores de transcrição, receptores e fatores pró – e anti-apoptóticos (29). No entanto, vários aspectos não são claros. É uma concentração ou um fenómeno dependente do tempo? Quando a lesão hiperóxica é a mais prejudicial? Como diferenciar a lesão pulmonar relacionada com o VM daquela associada à hiperoxemia? Uma melhor compreensão das vias sinalizadoras que conduzem ao HALI seria útil para melhorar a prevenção e o tratamento do VAP.estudos em animais demonstraram que a diminuição dos macrófagos pode ser restabelecida por antioxidantes e que o mecanismo molecular de protecção celular pode estar envolvido na resposta fisiológica à exposição supra-fisiológica em doentes Ventilados (30,31). Num estudo em animais, no qual os animais estavam a receber hiperoxemia, a suplementação com ácido ascórbico foi associada a uma melhoria significativa da depuração de P. Aeruginosa, e à diminuição dos níveis de HMGB1, e espécies reactivas de oxigénio no tecido pulmonar (32).além das limitações acima discutidas, nosso estudo foi retrospectivo, e realizado em um único centro. Portanto, nossos resultados não poderiam ser generalizados a outros ICUs. No entanto, o tempo mediano gasto com hiperoxemia estava de acordo com estudos anteriores. Além disso, todos os episódios de VAP foram identificados prospectivamente. Não estavam disponíveis dados sobre as configurações do ventilador, pontuação Murray no diagnóstico VAP, ou sobre a correlação entre PaO2 e SpO2. Distúrbios vasomotores periféricos, baixo fluxo, fatores que influenciam a curva de dissociação de oxigênio (temperatura, pH, PaCO2), artefatos relacionados ao movimento, podem alterar a medição de SpO2 (33). Além disso, há heterogeneidade no desempenho de vários dispositivos de oximetria de pulso na UCI, e a oximetria de pulso poderia sobrestimar a saturação de oxigênio arterial. O viés tende a aumentar com o aumento do lactato e hipoxia (34). No entanto, não há definição consensual para hiperoxemia na literatura. Além disso, SpO2 ≥98% foi utilizado em vários estudos recentes sobre hiperoxemia (2,12,24-26).
conclusões
Hiperoxemia na admissão na UCI, ou durante a estadia na UCI, não tiveram impacto significativo na mortalidade na UCI em doentes criticamente doentes com VAP. São necessários outros estudos multicêntricos maiores para avaliar melhor o impacto da hiperoxemia na mortalidade em doentes com VAP.
agradecimentos
nenhuma.
Nota de rodapé
conflitos de interesses: s Nseir: MSD (lecture) e Ciel Medical (advisory board). Este estudo foi apresentado em parte como um resumo no Congresso da sociedade francesa de cuidados intensivos, Paris 2017.Declaração ética: o IRB do Hospital Universitário de Lille aprovou o estudo e renunciou ao consentimento informado. Auditorias de oxigénio de emergência da sociedade torácica Britânica. Thorax 2011; 66: 734-5. Suzuki S, Eastwood GM, Peck L, et al. Current oxygen management in mechanically ventilated patients: a prospective observational cohort study. J Crit Care 2013; 28: 647-54. Suzuki S, Eastwood GM, Glassford NJ, et al. Terapia conservadora de oxigénio em doentes mecanicamente Ventilados: um piloto antes e depois do ensaio. Crit Care Med 2014; 42: 1414-22. Helmerhorst HJ, Schultz MJ, van der Voort PH, et al. Eficácia e resultados clínicos de uma implementação em duas fases de objectivos conservadores de oxigenação em doentes criticamente doentes: A antes e depois do ensaio. 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