exemplo de pseudoprogressão num doente com cancro do pulmão metastático. Lesão alvo: após o aumento inicial do câncer de pulmão, a lesão mostrou um retracção subsequente. Lesão não alvo: aumento inicial de um gânglio linfático paracárdico. Nova lesão mensurável: no primeiro seguimento, nova lesão do tecido mole perirectal (17 mm), que diminuiu nos exames seguintes. Não mensuráveis de lesão: mais pequeno, perisplenic lesão (9 mm) que desapareceu completamente depois de 4 meses

A resposta radiológica avaliação de clássico citostáticos e citotóxicos tumor terapias com a Resposta dos Critérios de Avaliação em Tumores Sólidos’ (RECIST 1.1) foi validado com êxito em numerosos estudos clínicos e, portanto, RECIST 1.1 representam os critérios de resposta mais frequentes atualmente aplicados em tumores sólidos . No entanto, no que respeita à avaliação das respostas terapêuticas ao abrigo da imunoterapia, foi demonstrado que os padrões de resposta atípicos, em alguns casos, podem levar a uma determinação incorrecta do Estado de resposta. No caso de um aumento mensurável da lesão ou detecção de uma lesão tumoral previamente oculta, O RECIST 1.1 não reconheceria a potencial pseudoprogressão e eficácia a longo prazo da imunoterapia. Uma vez que o crescimento tumoral significativo e/ou lesões tumorais recentemente detectáveis serão geralmente classificados como doença progressiva (DP) com base no RECIST 1.1, isso pode resultar em um Término errado do tratamento e exclusão injustificada do paciente de estudos clínicos.

iRECIST criteria

to address this limitation of RECIST 1.1 in cases of pseudoprogression under immunoterapia, Wolchok et al. desenvolveu “critérios de resposta imunes relacionados” (irRC) modificados com base nos critérios da OMS pela primeira vez em 2009 . Em 2013 e 2014, o irRC bidimensional foi adaptado aos critérios uni-dimensional irRECIST (imunes-related RECIST). De acordo com o IRC e o irRECIST, novas lesões tumorais mensuráveis devem ser adicionadas à soma das lesões-alvo, enquanto apenas um aumento significativo (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) resulta na determinação da progressão tumoral (dpi = “doença progressiva imuno-relacionada”). Um ponto de crítica em relação a estes critérios, particularmente irritantes, foi que as lesões tumorais não mensuráveis (ou seja, lesões não-alvo) não contribuíram para a progressão tumoral. Além disso, em caso de diminuição estável ou de pequena dimensão após pseudoprogressão, a dpi foi confirmada de acordo com o IRC e o irRECIST. Nos anos seguintes, várias interpretações de irRC e irRECIST foram propostas, levando a muita inconsistência entre os diferentes estudos, dependendo de qual protocolo de avaliação de resposta foi utilizado. Para abordar esta questão, o grupo de trabalho oficial da lista (http://www.eortc.org/recist) publicou a nova diretriz da iRECIST em 2017 para avaliar a resposta à imunoterapia em ensaios clínicos.os princípios básicos da definição das lesões tumorais como mensuráveis ou não mensuráveis e da avaliação das respostas tumorais utilizadas no iRECIST permanecem inalterados em relação ao RECIST 1.1. A alteração mais importante é a introdução de um acompanhamento adicional para confirmar ou retirar uma progressão tumoral “não confirmada” após o aumento inicial do tamanho. Semelhante ao RECIST 1.1, iRECIST é baseado principalmente no uso de tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (MRI), enquanto a inclusão de clinicamente visíveis lesões superficiais no melanoma maligno é possível . São preferidos exames de tomografia computadorizada (TC) com contraste ou IRM com uma espessura de corte ≤5 mm, a fim de obter um elevado grau de reprodutibilidade. A orientação Transversal (axial) pode ser preferida devido a uma maior reprodutibilidade durante exames de acompanhamento subsequentes, mas a orientação sagital ou coronal pode ser favorecida para alguns locais tumorais, por exemplo, metástases na medula espinhal. No entanto, a mesma orientação da fatia deve ser mantida durante o seguimento subsequente. Em geral, as lesões dos tecidos moles devem ser medidas de preferência na janela dos tecidos moles e nas lesões pulmonares na janela dos tecidos pulmonares. No entanto, em alguns casos, a medição das lesões pulmonares na janela do tecido mole pode ser preferencial, por exemplo, na presença de vasos pulmonares adjacentes ou atelectase. Não é permitida a utilização exclusiva da sonografia ou de uma FDG-PET/CT “de dose baixa” sem aquisições reforçadas com contraste. A informação de imagiologia funcional, como a positividade das lesões por FDG, pode ser considerada adicionalmente no estudo RECIST 1.1 para apoiar a determinação de uma resposta completa (iCR) ou de uma doença progressiva (dpi), mas a classificação da resposta metabólica não é realizada .

avaliação inicial

o exame inicial deve ser feito o mais próximo possível do início da imunoterapia; na maioria dos estudos, o intervalo aceitável mais longo entre o exame inicial e o início da terapêutica é de 4 semanas. Na linha de base, o iRECIST é utilizado da mesma forma que o RECIST 1, 1 para determinar a carga total do tumor, definindo lesões alvo e não alvo. Para esse efeito, é feita uma distinção entre lesões alvo mensuráveis e não mensuráveis (TL) e lesões não-alvo (não-TL) (Fig. 2) .

visão Esquemática da linha de base e avaliação de seguimento de acordo com iRECIST

Em princípio, todos os mensurável tumor sólido manifestações com um mínimo longo do eixo diâmetro (LAD) ≥ 10 mm (ou pelo menos duas vezes a espessura do corte), nodal lesões com um eixo curto diâmetro (TRISTE) ≥ 15 mm e a medida clínica da superficialmente localizada tumor lesões ≥10 mm (documentado fotograficamente usando uma fita métrica) pode ser definido como alvo lesões. Destas potenciais lesões-alvo, análogas ao RECIST 1, até 5 lesões por doente, podem ser determinadas no iRECIST, das quais um máximo de 2 lesões por órgão pode ser definido como lesões-alvo. Órgãos emparelhados, tais como pulmões ou rins, e sistemas de órgãos, tais como o esqueleto ou sistemas linfonodais, são entendidos como um grupo de órgãos para os quais um máximo de 2 lesões alvo podem ser definidas. Os resultados individuais da medição quantitativa das lesões-alvo seleccionadas são anotados e documentados como uma soma-alvo inicial. Estes diâmetros de soma basais são usados como referência para caracterizar ainda mais qualquer regressão objetiva do tumor ou progressão na dimensão mensurável da doença.lesões não-alvo são lesões que podem não ser medidas com uma quantidade suficiente de reprodutibilidade, por exemplo: tumor sólido lesões < 10 mm, metástases linfáticas com uma TRISTE variando entre 10 e 14 mm e tumor de manifestações sem fronteiras como infiltrativos órgão metástases, no lymphangitis carcinomatosa, ou lesões altamente variável padrões de distribuição, tais como maligno pleural e derrame pericárdico ou ascite. Para além destas lesões não-TL, todas as outras lesões-alvo potencialmente mensuráveis que não tenham sido seleccionadas para a categoria TL são também adicionadas à categoria não-TL. Várias lesões tumorais de um órgão podem ser combinadas num único grupo de órgãos, tais como “metástases pulmonares múltiplas” ou “metástases hepáticas difusas”. Não-TL são qualitativamente documentados como “presentes” e não exigem uma indicação específica da dimensão quantitativa ou do número absoluto. Este procedimento destina-se a justificar a documentação completa da lesão em caso de metástases incontáveis.de acordo com RECIST 1, 1, existem recomendações específicas relativas a lesões ósseas, lesões císticas e lesões previamente tratadas com terapêutica local. Em primeiro lugar, podem considerar-se como LT as lesões ósseas osteolíticas ou as lesões líticas-blásticas mistas com um componente mensurável do tecido mole ≥10 mm. No entanto, as lesões ósseas osteoblásticas representam lesões não-TL. Em segundo lugar, lesões metastáticas císticas ≥10 mm podem ser consideradas como LTT. Contudo, se estiverem presentes LT não cística no mesmo doente, estes devem ser preferidos. Por último, as lesões com tratamento local prévio, por exemplo radioterapia ou biópsia, não devem normalmente ser consideradas como lesões-alvo, a menos que tenha sido demonstrada progressão clara do tumor depois.recomenda-se para o iRECIST uma avaliação Regular da resposta de acompanhamento de 6 a 12 semanas. Durante a monitorização do seguimento iRECIST, em conformidade com a Rist 1.1, toda a Lt definida na linha de base deve ser quantitativamente reavaliada e toda a Lt não-LT deve ser qualitativamente reavaliada (Fig. 2). A medição do diâmetro máximo da TL no novo seguimento é independente do sentido anterior da medição dentro da posição da lesão ou da fatia, mas sempre com a mesma orientação da fatia. No caso de uma lesão alvo ser relatada como muito pequena para medir, mas ainda visível, pode ser usado um valor padrão de 5 mm. No caso raro, se uma lesão-alvo se dividir em duas lesões separadas, as medições separadas das lesões devem ser adicionadas para a soma da lesão-alvo. No caso de lesões alvo se coalesce e já não são radiologicamente separáveis, deve ser fornecido o diâmetro máximo Mais Longo para a lesão carbonizada e a outra lesão deve ser anotada com 0 mm. metástases dos gânglios linfáticos são manuseados especificamente. Mesmo sob um tratamento altamente eficaz na maioria dos casos, eles nunca vão desaparecer completamente e só vai encolher para o seu tamanho fisiológico. Os gânglios linfáticos são considerados como tumor livre uma vez que a sua TRISTE é < 10 mm, mas as medições devem ser registadas em todos os subsequentes, follow-ups, a fim de não exagerar progressão no caso de um pequeno aumento no tamanho, por exemplo, a partir de 9 mm a 11 mm. Isso significa que, quando metástases linfáticas são TL, a carga do tumor á, sobretudo, de não se tornar ‘zero’, mesmo no caso de uma resposta completa. Por favor, observe que um TL definido na avaliação de base permanece sempre um TL, mesmo se ele mostra uma redução de tamanho para menos de 10 mm. Da mesma forma, Não TL produzindo um aumento do tamanho de mais de 10 mm no follow-up continua a ser um Não-TL, mas poderia qualificar-se para a “inequívoca progressão” no caso de um nível global de substancial agravamento do não-alvo da doença.

no que respeita ao LT mensurável, a alteração proporcional da soma das lesões-alvo pode ser calculada com a fórmula: alteração em = (∑Follow – up – ∑Baseline/ ∑Nadir)/ ∑Baseline/ ∑Nadir) * 100. Tomando como referência a menor soma-alvo no estudo, chamada Nadir, que pode ser a soma-alvo inicial se essa é a menor soma no estudo.

não-TL são avaliados qualitativamente, ou seja, visualmente, como “presente”, “desaparecido” ou “progressão inequívoca”. Ao considerar a determinação de uma “progressão inequívoca” da não-TL, a carga tumoral total deve ser sempre tida em conta na proporção e cuidadosamente ponderada, uma vez que isso implicaria necessariamente a classificação de “doença progressiva”, mesmo que todas as outras lesões tenham respondido forte ou completamente. Em caso de dúvida, o oncologista responsável deve ser consultado.

em contraste com RECIST 1.1, onde as novas lesões tumorais são consideradas qualitativamente e diretamente denotam “doença progressiva” e no final do estudo, dentro do iRECIST, são diferenciadas em novas lesões mensuráveis e não mensuráveis. Embora as novas lesões tumorais dentro do iRECIST também serão classificadas como progressão tumoral, esta progressão conta inicialmente como uma “doença progressiva não confirmada” (iUPD) que poderia ser reavaliada em um seguimento dedicado mais cedo após 4-8 semanas. Para a classificação como novo mensuráveis ou não mensuráveis tumor lesões, critérios aplicados são os mesmos que para a linha de base a exames com um máximo de 5 mensuráveis novo alvo de lesões por paciente e 2 por órgão, respectivamente, os quais são mensurados como um grupo separado no momento da primeira ocorrência, enquanto a soma do produto de todos os novos mensuráveis TL é determinado. As novas lesões não mensuráveis são documentadas qualitativamente de forma semelhante à não LT inicial. As lesões tumorais diagnosticadas pela primeira vez numa região do corpo anteriormente não examinada também são classificadas como “novas lesões”, em linha com o RECIST 1.1. A razão subjacente a este procedimento é que a extensão da imagem a uma região previamente não examinada, que leva à detecção de novas lesões tumorais, é normalmente desencadeada pela ocorrência de novos sintomas clínicos.

no caso de uma nova lesão não Clara, por exemplo devido ao seu pequeno tamanho, esta lesão deve ser considerada de preferência como um “achado”, a terapia deve ser continuada, e a avaliação de acompanhamento pode esclarecer se ela representa uma doença verdadeiramente nova. Se o exame repetido confirmar uma nova lesão tumoral, então a progressão deve ser declarada usando a data do exame inicial quando a lesão foi detectada pela primeira vez.a resposta global de acordo com o iRECIST resulta da combinação de alterações na LTT e não-LT, bem como da possível detecção e alteração de novas lesões tumorais mensuráveis e não mensuráveis. A resposta objetiva no contexto da imunoterapia (com o prefixo ” i ” para relacionadas ao sistema imunológico) é diferenciada em:

• Resposta Completa (iCR), que descreve o desaparecimento completo de TL e Não-TL. Todos os gânglios linfáticos devem ter dimensões não patológicas (< 10 mm na Dau).

• Resposta Parcial (dpi), que ocorre quando o tumor de carga da TL é reduzida pela ≤30% em relação à linha de base, ou, no caso de remissão completa do TL, quando um ou mais Não-TL podem ainda ser distinguidos.doença estável (DSI), que deve ser determinada se os critérios de RCI ou RPI não forem cumpridos e não se verificar progressão tumoral.

Em caso de progressão tumoral, e a fim de facilitar a diferenciação da verdadeira progressão tumoral a partir da pseudoprogressão em doentes clinicamente estáveis, o iRECIST propõe-se determinar primeiro:

• não confirmados de Doença Progressiva (iUPD) devido a um aumento na soma de todos os TL, pelo menos, igual ou superior a 20% (mas pelo menos ≥5 mm) em comparação com o tempo, com o ponto mais baixo TL soma (Nadir), ou um inequívoco de progressão de Não-TL, ou pela ocorrência de novos mensuráveis e não-mensuráveis tumor lesões.

esta progressão tumoral inicialmente não confirmada pode ser confirmada por um acompanhamento Subsequente em que::está presente a doença progressiva confirmada (CIPD) se houver um progresso adicional da soma-alvo (≥ 5 mm), ou qualquer progresso adicional da não LTT, e/ou Progresso das novas lesões mensuráveis e não mensuráveis, quer em número quer em tamanho (soma ≥5 mm).

Em caso de iUPD, o seguimento para a reavaliação e diagnóstico da potencial pseudoprogressão deve ser efectuado mais cedo após 4-8 semanas, em contraste com o intervalo de tempo recomendado regularmente de 6-12 semanas. Caso a progressão tumoral não seja confirmada e a Lt, a não-LT e as novas lesões permaneçam inalteradas, deve manter-se o estado de “iUPD” e o seguimento subsequente deve ser realizado de acordo com o esquema regular, por exemplo, após 8, 16 e 24 semanas. Além disso, se a carga tumoral diminuir mais de 20%, Este deve ser considerado DSI; se diminuir menos de 30%, Este deve ser considerado dpi. Se as lesões do tumor desaparecerem completamente, há iCR mesmo após a iUPD.no entanto, no iRECIST é claramente recomendado considerar cuidadosamente a continuação da imunoterapia na primeira fase da progressão tumoral (iUPD). Esta decisão deve ser cuidadosamente discutida criticamente com ambos, pacientes e médicos referenciadores e só deve ser feita em caso de doença tumoral subjetiva estável ou pseudoprogressão clinicamente suspeita. Novas lesões em uma abordagem de terapia potencialmente curativa podem ser biopsiadas, a fim de permitir uma diferenciação mais confiável de pseudoprogressão rara de doença progressiva mais freqüente e ser capaz de iniciar uma modificação precoce da terapia tumoral antes que o paciente pode não mais tolerá-lo devido a uma deterioração física. No caso de uma biópsia não ser tecnicamente viável ou apenas viável com um risco significativamente maior, a confirmação da resposta menos provável da terapia retardada pode ser representada por um acompanhamento após 4-8 semanas em pacientes com tumor subjetivamente estável durante este período.de acordo com RECIST 1.1, o grupo de trabalho RECIST não acreditava que houvesse dados suficientes disponíveis para recomendar a implementação de Parâmetros de resposta imagiológica metabólica e/ou funcional. A excepção é a utilização de imagens FDG-PET como adjuvante da determinação da progressão se um FDG-PET positivo no seguimento corresponder a um novo local de doença confirmado pela TC . No entanto, a literatura real não suporta a diferenciação não-invasiva da verdadeira progressão da pseudoprogressão por PET/CT.para o iRECIST, a melhor resposta global (iBOR) é a melhor resposta pontual registada desde o início da imunoterapia até ao final do tratamento do estudo. o iUPD não irá sobrepor-se a uma subsequente melhor resposta global de iSD, iPR ou iCR.