população Experimental

Figura 1.Figura 1. Aleatorização e acompanhamento. os doentes com

foram classificados numa razão de 2: 1 em relação ao grupo patissirano ou ao grupo placebo. É apresentada a população com intenção de tratar modificada, que inclui todos os doentes que foram aleatorizados e receberam pelo menos uma dose de patissiran ou placebo. Os doentes que interromperam o regime de ensaio interromperam permanentemente o regime antes da última dose programada (consulta na semana 78). Os pacientes que interromperam o julgamento regime devido a uma doença progressiva tinha uma modificação Neuropatia Imparidade Pontuação+7 (intervalo de 0 a 304, com escores mais elevados indicam maior impairment), que aumentou, no mínimo, 24 pontos da linha de base (com base em uma média de duas medições) e um agravamento na fase de familiares amyloidotic polineuropatia em relação à linha de base em 9 meses.

Tabela 1.Quadro 1. Características demográficas e clínicas basais dos doentes.

de dezembro de 2013 a janeiro de 2016, um total de 225 doentes foram distribuídos aleatoriamente em:1 Rácio para receber patissiran (148 doentes) ou placebo (77) (Figura 1). Os dois grupos foram geralmente equilibrados relativamente às características demográficas e clínicas basais (Tabela 1). A mutação V30M esteve presente em 38% dos doentes no grupo patissirano e em 52% dos doentes no grupo placebo, tendo os restantes doentes 1 de 38 outras variantes patogénicas (tabela S1 no Apêndice suplementar). No total, 126 doentes (56%) foram incluídos na subpopulação cardíaca predefinida, com uma percentagem mais elevada no grupo patissirano (61%, em comparação com 47% no grupo placebo). Globalmente, 138 doentes no grupo patissirano (93%) e 55 no grupo placebo (71%) completaram o ensaio (Figura 1).

farmacodinâmica

Figura 2.Figura 2. Comparações das alterações entre o Grupo Patissiran e o grupo Placebo ao longo do tempo. o painel a mostra a variação percentual dos níveis séricos de transtiretina a partir dos valores basais ao longo do Tempo no grupo patissirano e no grupo placebo. Os nadirs na redução da transnetina aos 9 e 18 meses correspondem às avaliações anteriores e posteriores. O painel B mostra a média das alterações dos mínimos quadrados na Pontuação da alteração da neuropatia modificada + 7 (nis+7). Na linha de base, a média mNIS+7 foi 80.9 (gama, 8.0 para 165.0) no patisiran grupo e 74.6 (gama, 11.0 para 153,5) no grupo placebo. O painel C mostra a média das alterações nos mínimos quadrados nas pontuações da qualidade de vida da neuropatia diabética de Norfolk (QOL–DN) (intervalo, -4 a 136; com pontuações mais elevadas que indicam pior qualidade de vida). Na linha de base, a média de Norfolk QV-DN pontuação foi 59.6 (gama, 5.0 para 119.0) no patisiran grupo e 55,5 (gama, 8.0 para 111.0) no grupo placebo. Nos painéis A A C, as barras 𝙸 indicam erros padrão. O painel D mostra a percentagem de doentes com uma melhoria (diminuição em relação aos valores basais) Nonis+7 ou na pontuação Norfolk QOL-DN a partir dos valores basais após 18 meses. Uma análise post hoc foi usada para calcular a razão de probabilidade de melhoria na pontuação de Norfolk QOL-DN.no grupo patissirano, a redução dos níveis séricos de transtiretina foi rápida e sustentada durante um período de 18 meses (figura 2A). A redução mediana do nível sérico de transitiretina durante os 18 meses foi de 81% (intervalo, -38 a 95) e foi semelhante ao longo da idade, sexo ou genótipo.

eficácia

ponto final primário

a alteração dos valores basais Nonis+7 foi significativamente mais baixa com patissiran do que com placebo aos 18 meses, indicando um benefício em relação à polineuropatia. A média (±DP) Denis+7 na linha de base foi de 80, 9±41, 5 no grupo patissirano e de 74, 6±37, 0 no grupo placebo. Aos 18 meses, a alteração média dos Mínimos Quadrados (±SE) nos nnis+7 em relação ao valor basal foi de-6, 0±1.7 com patisiran, comparados com os de 28,0±2.6 com placebo (mínimos quadrados diferença média, -34.0 pontos; 95% de intervalo de confiança , -39.9 para -28.1; P<0,001) (Figura 2B). O efeito de pissiran sobre mNIS+7 foi visto já em 9 meses.

Figura 3.Figura 3. Correlação da redução nos níveis de Transitiretina com alteração nos nnis+7 em relação aos valores basais aos 18 meses.

a análise incluiu 188 doentes com mNIS não assintomáticos+7 avaliações no mês 18.

a resposta ao tratamento foi observada amplamente em todo o grupo patissiran, com 74% dos doentes a terem um aumento inferior a 10 pontos em relação aos valores basais Nonis+7 aos 18 meses, em comparação com 14% dos doentes no grupo placebo. O efeito do tratamento foi significativo para todos os subgrupos e componentes do nnis+7 (figos. S2 e S3 no Apêndice suplementar) e foi consistente em todos os locais de ensaio. Observou-se uma correlação entre o grau de redução dos níveis de transitiretina a partir da linha de base e a alteração nos nnis+7 aos 18 meses (Figura 3).

aos 18 meses, 56% dos doentes que receberam patisiran apresentaram uma melhoria (diminuição em relação ao valor basal aos 18 meses) nos nnis+7, em comparação com 4% dos doentes que receberam placebo (figura 2D). Em pacientes que receberam patisiran e não ter uma melhoria na mNIS+7 (54 de 137 pacientes com dados disponíveis), a mediana de alteração de linha de base no mNIS+7 às 18 meses foi menor do que o observado em todas as 51 pacientes que receberam placebo e havia dados disponíveis (9.9-ponto de aumento e de 26,5-ponto de aumento, respectivamente).

Pontos finais secundários

a alteração do valor basal na pontuação Norfolk QOL-DN foi significativamente mais baixa com patisiran do que com placebo aos 18 meses, indicando melhor qualidade de vida com patisiran. No início, a pontuação média (±DP) de Norfolk QOL-DN foi de 59, 6±28, 2 no grupo patissirano e de 55, 5±24, 3 no grupo placebo. Em 18 meses, o de mínimos quadrados média (±SE) alteração em Norfolk QV-DN pontuação obtida a partir de linha de base foi -6.7±1.8 com patisiran, em comparação com a 14,4±2.7 com placebo (mínimos quadrados diferença média, -21.1 pontos; IC 95%, -27.2 para -15.0; P <0,001) (figura 2C). Foram observados efeitos consistentes a favor do patisiran nas pontuações de Norfolk QOL-DN em todos os subgrupos(Fig. S4 no Apêndice suplementar). Aos 18 meses, 51% dos doentes que receberam patissiran apresentaram uma melhoria (diminuição do valor basal aos 18 meses) na pontuação Norfolk QOL-DN, em comparação com 10% dos doentes que receberam placebo (figura 2D).

Tabela 2.Quadro 2. Pontos finais secundários e exploratórios. foram observadas diferenças significativas entre os grupos a favor do tratamento com patissiran para todos os outros pontos finais secundários (Tabela 2). A melhoria em relação à linha de base foi também observada na velocidade de marcha no teste de marcha de 10-m (53% dos doentes que receberam patisiran vs. 13% dos que receberam placebo) e na força motora (40% vs. 1%), conforme determinado pelo teste de Nis-fraqueza aos 18 meses. Para todos os pontos finais secundários, as diferenças entre grupos a favor de patissiran foram evidentes no primeiro ponto Temporal de avaliação da eficácia (3 meses para IMC modificado e 9 meses para todos os outros).

Seleccione os pontos finais exploratórios

a fase de neuropatia também favoreceu o patissirano, com a pontuação de incapacidade da polineuropatia estável (96 doentes ) ou melhorada (12 doentes) a partir do valor basal em 108 de 148 doentes (73%); no grupo placebo, a estabilização ocorreu em 23 de 77 doentes (30%) e nenhum melhorou aos 18 meses. Entre os doentes cuja pontuação da incapacidade na polineuropatia se agravou aos 18 meses, observou-se um agravamento de mais de um nível em 5 de 30 doentes (17%) no grupo patissirano, em comparação com 16 de 32 (50%) no grupo placebo.

No cardíaca subpopulação, a média geométrica da linha de base o nível de NT-proBNP, uma medida de estresse cardíaco, que é um preditor independente de morte em pacientes com transtirretina amiloidose cardíaca, foi 726.9 pg por mililitro (coeficiente de variação, 220.3%) no patisiran grupo e 711.1 pg por mililitro (coeficiente de variação, 190.8%) no grupo placebo. Em 18 meses, ajustado para a média geométrica relação à linha de base foi de 0,89 com patisiran e 1,97 com placebo (proporção, de 0,45; P<0,001), o que representa 55% de diferença em favor da patisiran. O tratamento com patissiran foi também associado a uma melhor estrutura e função cardíaca do que o placebo, incluindo diferenças significativas na espessura média da parede ventricular esquerda (P=0, 02) e da estirpe longitudinal (P=0, 02) aos 18 meses (Tabela 2).

segurança

Quadro 3.Quadro 3. Segurança e efeitos secundários. globalmente, 97% dos doentes em cada grupo de ensaios notificaram acontecimentos adversos (Tabela 3), a maioria dos quais de gravidade ligeira ou moderada. A frequência de eventos adversos graves (28% no patisiran grupo e 36% no grupo placebo) e eventos adversos graves (36% e 40%, respectivamente) foi semelhante nos dois grupos (Tabela 3 e Tabela de S2 no Suplementar Anexo). Eventos adversos, levando a interrupção do julgamento regime ocorreu com mais frequência com o placebo (14%) do que com patisiran (5%); os eventos adversos que levaram à descontinuação do julgamento regime de dois ou mais pacientes foram insuficiência cardíaca (dois pacientes no patisiran grupo) e lesão renal aguda (dois pacientes no grupo placebo). A morte ocorreu em sete doentes (5%) no grupo patissirano e em seis doentes (8%) no grupo placebo. As causas de morte foram principalmente de natureza cardiovascular e consistentes com as esperadas em doentes com amiloidose hereditária da transtiretina (tabela S4 no Apêndice suplementar). A incidência de acontecimentos adversos cardíacos (28% no patisiran grupo e 36% no grupo placebo), cardíaca eventos adversos graves (14% e 13%, respectivamente), e insuficiência cardíaca (9% e 10%, respectivamente) foi semelhante nos dois grupos. A incidência de arritmias cardíacas foi mais baixa com patissiran (19%) do que com placebo (29%).os acontecimentos adversos frequentes que ocorreram mais frequentemente com patissiran do que com placebo incluíram edema periférico (30% vs. 22%) e reacções relacionadas com a perfusão (19% vs. 9%) (Tabela 3 e tabela S3 no Apêndice suplementar). Estes foram todos de gravidade ligeira ou moderada. Um doente retirou-se devido a uma reacção moderada de rubor relacionada com a perfusão. Os sintomas de reacções relacionadas com a perfusão que foram notificados em pelo menos 3% dos doentes em qualquer dos grupos foram dor nas costas, rubor, dor abdominal e náuseas (tabela S3 no Apêndice suplementar); não foram notificadas reacções graves ou graves relacionadas com a perfusão e a frequência de reacções relacionadas com a perfusão diminuiu ao longo do tempo. Durante o ensaio não foram observadas alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais relacionados com patissirano, incluindo contagem de plaquetas e indicadores da função hepática ou renal. Dos 187 doentes elegíveis para participar num estudo de extensão de fase aberta, 186 (99%) foram incluídos.