Regulamento de Cardíacas retículo sarcoplasmático Ca2+ Absorção por Phospholamban

No início da década de 1970, a descoberta foi relatada por Arnold Katz (Tada et al1 ), que demonstraram que a fosforilação de resíduos de isolados cardíaca retículo sarcoplasmático membranas ocorreu, principalmente, em uma proteína de baixo peso molecular. Esta fosfoproteína foi nomeada fosfolambano, a partir das palavras da raiz grega que significa ” receber fosfato.”1 Fosfolambano é uma pequena proteína, compreendendo 52 resíduos de aminoácidos, e está presente nos músculos esqueléticos cardíacos, suaves e lentos-twitch. No entanto, os seus efeitos regulamentares foram estudados principalmente no músculo cardíaco. Estudos in vitro indicaram que o fosfolambano pode ser fosforilado em três locais distintos por várias cinases proteicas: serina 10, pela proteína cinase C; serina 16, pela proteína cinase dependente do campo – ou do GMPC; e treonina 17, pela proteína cinase dependente da Ca2+.Cada fosforilação está associada à estimulação das taxas iniciais de captação do retículo Ca2+ sarcoplásmico cardíaco, que é principalmente pronunciado a baixa , resultando num aumento global da afinidade da bomba Ca2+ para Ca2+.Com base nestas observações, foi inicialmente colocada a hipótese de que o fosfolambano fosforilado funciona como um estimulador da enzima reticulum Ca2+-ATPase sarcoplasmática cardíaca (SERCA2). No entanto, no final da década de 1980, um avanço significativo ocorreu, demonstrando que dephosphorylated phospholamban, na verdade, é um inibidor da cardíaco retículo sarcoplasmático Ca2+ transporte de Ca2+ e que fosforilação alivia este efeito inibitório, dando a aparência de fosforilação induzida por estimulação.6 Esta descoberta, juntamente com a identificação de um problema cardíaco retículo sarcoplasmático proteína associada a fosfatase que pode dephosphorylate phospholamban,7 levou para a nossa atual compreensão do phospholamban como um inibidor reversível do cardíaco retículo sarcoplasmático Ca2+ ATPase atividade.o Fosfolambano é também fosforilado in situ durante a estimulação β-adrenérgica. Estudos em corações batedores intactos ou miócitos cardíacos isolados demonstraram que tanto a serina 16 como a treonina 17 em fosfolambano se tornam fosforiladas durante a estimulação isoproterenol.Sugere-se que a fosforilação do fosfolambano e os aumentos acompanhados das taxas de captação do retículo sarcoplasmático cardíaco Ca2+ sejam, pelo menos parcialmente, responsáveis pelos efeitos estimuladores dos agonistas beta no coração dos mamíferos.

características estruturais do Fosfolambano

a estrutura do fosfolambano não é actualmente conhecida, mas com base na sua sequência de aminoácidos, foram propostos vários modelos. É geralmente aceite que existem dois domínios principais:: um domínio hidrofílico (AA 1-30, indicando resíduos de aminoácidos 1 a 30), que contém os três fosforilação sites, e um domínio hidrofóbico (AA 31-52), que é ancorado no cardíaca membrana do retículo sarcoplasmático. Parte do domínio hidrofílico tem sido sugerido estar em uma configuração helicoidal, e a fosforilação do fosfolambano pode desanuviar ou perturbar esta configuração estrutural.Evidências de vários laboratórios indicaram a importância do domínio hidrofílico na mediação dos efeitos regulatórios do fosfolambano na bomba reticulum Ca2+ sarcoplasmática cardíaca.6111213 na verdade, foi sugerido que o AA 2-18 no fosfolambano interage com o AA 336-412 e 467-762 no SERCA2 para modificação funcional.14

O domínio hidrofóbico do fosfolambano também foi proposto para ter uma estrutura helicoidal. Não há atualmente nenhuma evidência clara de que este domínio interage com a bomba reticulum Ca2+ sarcoplásmica cardíaca, embora vários estudos tenham sugerido que a porção hidrofóbica de fosfolambano também é importante na mediação dos efeitos regulatórios.1215 os resíduos de cisteína no domínio transmembranar α-helicoidal proporcionam uma interacção não-casovalente entre as formas monoméricas e contribuem para a estabilização de uma estrutura pentamérica para o fosfolambano.A análise dos pentâmeros fosfolambanos indicou que a formação de pentâmero era a de um feixe helicoidal de bobina cilíndrica canhoto, com um poro de íon cilíndrico.Evidências recentes demonstraram que um zíper leucina estabiliza a associação pentamérica de fosfolambano e forma um poro de íon central,18 que pode permitir a transferência de íons seletivos Ca2+.19 No entanto, não está atualmente claro se a montagem pentamérica é essencial para a regulação funcional do retículo sarcoplásmico cardíaco Ca2+ ATPase. Estudos de expressão em sistemas livres de células indicaram que as formas monoméricas e pentaméricas de fosfolambano são igualmente eficazes na mediação dos efeitos Regulatórios na bomba Ca2+.14

outra teoria sobre a interação fosfolambano-Ca2+ – ATPase propôs uma associação dimérica das proteínas da bomba Ca2+ em torno de um pentâmero fosfolambano.Este modelo, baseado na anisotropia da fosforescência resolvida no tempo, descreveu uma interacção preferencial entre a bomba sem Ca2+e o fosfolambano desphosphorilado. A fosforilação do fosfolambano desestabilizou a interacção e resultou num aumento da mobilidade rotacional da Ca2+-ATPase na membrana reticulum sarcoplasmática cardíaca.20

regulação da contractilidade basal do miocárdio por Fosfolambano

o papel do fosfolambano na regulação da contractilidade basal do miocárdio foi recentemente elucidado através do desenvolvimento de um ratinho com deficiência em fosfolambano.Estes ratinhos, criados com base na metodologia do gene-alvo nas células estaminais embrionárias murinas, apresentaram função cardíaca hiperdinâmica, incluindo aumento da função sistólica, aumento das taxas de relaxamento ventricular esquerdo,21 e aumento do enchimento ventricular.Corações com deficiência em Fosfolambano não só relaxaram mais rapidamente do que corações de tipo selvagem, como também exibiram parâmetros inotrópicos melhorados, incluindo taxas aumentadas de desenvolvimento de pressão, que foram avaliadas em preparações com desempenho de trabalho 21 e in vivo, utilizando análises ecocardiográficas.Estes resultados foram fundamentados por análises in vitro de cardiomiócitos ventriculares isolados de corações com deficiência de fosfolambano, que também exibiram aumento das taxas de relengthening, encurtamento e cinética Ca2+.Os parâmetros contracteis melhorados reflectiram alterações subcelulares ao nível do retículo sarcoplasmático cardíaco. A afinidade da bomba Ca2+ para Ca2+ foi significativamente aumentada, o que foi associado ao aumento do teor de reticulum Ca2+ sarcoplasmático cardíaco intraluminal nos corações com deficiência de fosfolambano em comparação com os corações de tipo selvagem.21

a importância funcional do fosfolambano na regulação da contractilidade cardíaca foi ainda mais fundamentada em estudos de ratinhos fosfolambanos heterozigóticos, que contêm apenas um alelo orientado para o fosfolambano.24 Os corações destes ratinhos expressam 40% dos níveis de fosfolambano presentes nos corações de ratinhos de tipo selvagem, e esta expressão reduzida de fosfolambano está associada a aumentos na afinidade do sistema de transporte do retículo sarcoplasmático cardíaco Ca2+ para Ca2+ e aumentos nos parâmetros contracteis. É interessante notar que quando os níveis de phospholamban no tipo selvagem, phospholamban-heterozigotos, e phospholamban-deficiente corações foram plotados contra as taxas de contração e relaxamento para esses corações, havia uma estreita correlação linear observado (Fig 1), sugerindo um papel de destaque para phospholamban no regulamento do basal contrátil parâmetros em mamíferos coração. Além disso, uma vez que os níveis dos cardíaca retículo sarcoplasmático Ca2+ ATPase não foram afetados nesses geneticamente modificados corações,25 estes dados indicam que as alterações no phospholamban níveis, o que pode refletir alterações em relação estequiometria de phospholamban para o cardíacas retículo sarcoplasmático Ca2+ ATPase, são associados em paralelo alterações cardíacas contrátil parâmetros. No entanto, a estequiometria funcional do fosfolambano para o retículo sarcoplasmático cardíaco Ca2+ ATPase não é atualmente conhecida. Os estudos in vitro relataram valores que variam entre 1: 5 e 5:1 para fosfolambano/SERCA2. Estudos In vivo utilizando ratinhos transgénicos, que sobreexpressam fosfolambano especificamente no coração, sugeriram que a” estequiometria funcional ” do fosfolambano/SERCA2 é inferior a 1:1 nas membranas reticulum sarcoplasmáticas cardíacas nativas.Os níveis de proteínas fosfolambanas no coração destes ratinhos transgénicos foram duplamente superiores aos dos corações de tipo selvagem, e o aumento da expressão do fosfolambano resultou numa inibição aumentada da afinidade Ca2+-ATPase para Ca2+, sem quaisquer efeitos no Vmax desta enzima.26 Além disso, quando os níveis relativos de phospholamban para o cardíacas retículo sarcoplasmático Ca2+ ATPase foram plotados contra os valores de EC50 da Ca2+-ATPase de Ca2+ em phospholamban sobreexpressão, de tipo selvagem, phospholamban-heterozigotos, e phospholamban-deficiente coração, havia uma estreita correlação linear observado (figura 2), indicando que o overexpressed phospholamban no transgênicos coração era funcionalmente acoplado ao Ca2+-ATPase. A afinidade diminuída da Ca2+ – ATPase para Ca2+ nos corações com sobre-expressão do fosfolambano foi associada à diminuição dos parâmetros contracteis e à depressão dos transientes Ca2+ nos miócitos cardíacos isolados, em comparação com miócitos de corações de tipo selvagem.As análises ecocardiográficas dos corações destes ratinhos transgénicos demonstraram uma diminuição significativa do encurtamento fraccional e do encurtamento circunferencial comparativamente aos corações de ratinhos de tipo selvagem.Em conjunto, estes estudos em ratinhos geneticamente alterados indicam que o fosfolambano é um potente repressor tanto dos parâmetros de contracção como de relaxamento no coração dos mamíferos.

o papel do Fosfolambano na resposta β-adrenérgica do miocárdio

estudos em corações batendo isolados e miócitos cardíacos demonstraram que a administração de catecolamina resulta na fosforilação do fosfolambano no retículo sarcoplasmático cardíaco, no fosfolemman nas membranas sarcolemmais e nas proteínas troponina I e C em miofibrilhas. No entanto, as taxas de reacções de fosforilação/desforilação em fosfolambano parecem ser mais rápidas do que as das outras fosfoproteínas, e foi sugerido que o fosfolambano seja um mediador proeminente das respostas β-adrenérgicas no coração dos mamíferos. A fosforilação do fosfolambano, em resposta ao aumento dos níveis do campo durante a administração de agonistas beta, é acompanhada por aumentos na actividade do sistema de transporte de reticulum Ca2+ sarcoplásmico cardíaco e por aumentos das taxas de relaxamento cardíaco.272829 o aumento das taxas de absorção de Ca2+ leva a um aumento dos níveis de retículo sarcoplasmático cardíaco Ca2+, que estão disponíveis para contracções subsequentes, levando a um aumento da força contractil. No entanto, phospholamban não é apenas fosforilada pelo cAMP-dependente da proteína quinase em serina, 16 mas também pela Ca2+-calmodulin proteína quinase em treonina 17,89 e a contribuição relativa de cada fosforilação no inotrópicos e lusitropic efeitos de β-agonistas não é atualmente conhecida.o papel funcional do fosfolambano na Via sinalizadora β-adrenérgica foi recentemente elucidado utilizando o ratinho com deficiência em fosfolambano. Estudos in vitro em miócitos isolados e preparações cardíacas destes ratinhos indicaram uma atenuação significativa dos efeitos inotrópicos e lusitrópicos do isoproterenol em comparação com preparações de tipo selvagem.Além disso, estudos in vivo utilizando análises ecocardiográficas de corações com ablação de fosfolambano demonstraram que os efeitos estimuladores β-adrenérgicos também foram atenuados no animal intacto.Assim, embora o fosfolambano não seja a única proteína envolvida na transdução da sinalização beta-adrenérgica cardíaca, a evidência experimental até à data indica que é uma proteína principal. A função do fosfolambano durante a estimulação da catecolamina do coração sugere um papel para esta proteína como um “mecanismo de freio” interno, que permite uma reação rápida do miocárdio, tal que quando a adrenalina é liberada em uma situação de “luta ou fuga”, o “freio” de fosfolambano é aliviado, permitindo aumentos rápidos na contração cardíaca e relaxamento.

A regulação da expressão Fosfolambana

Fosfolambano é o produto de um único gene, e foi clonado de várias espécies, incluindo O Porco, O frango, o rato e o ser humano. Existe>96% homologia entre as regiões de codificação do gene do fosfolambano entre estas espécies, e não foram detectadas isoformas do fosfolambano até à data.O gene fosfolambano foi mapeado para o cromossoma humano 6.Estudos efectuados no ratinho demonstraram que, no que diz respeito ao sistema circulatório, o fosfolambano é expresso diferentemente, desde níveis elevados de expressão no músculo ventricular até níveis intermédios nos músculos auriculares e pulmonares, e a níveis baixos mas funcionalmente significativos de expressão no músculo liso aórtico. Os níveis diferenciais de expressão do fosfolambano nos compartimentos ventricular e Auricular parecem estar correlacionados com as diferenças nos parâmetros contracteis destes músculos.32 a expressão Fosfolambana também tem mostrado ser regulada durante o desenvolvimento e envelhecimento. Observaram-se aumentos na expressão do fosfolambano ao longo do desenvolvimento cardíaco no ratinho, no frango, no rato e no coelho.31323334 além disso, decrementos na fosforilação de fosfolambano no coração de rato envelhecido têm sido sugeridos para ser associados com a diminuição das respostas contrácteis destes corações à estimulação da catecolamina.Verificou-se também que a expressão do Fosfolambano do miocárdio é regulada pela situação da tiróide no rato e no coelho.Durante o hipotiroidismo, os níveis de ARNm fosfolambano não se alteraram no átrio e ventrículo do coelho, enquanto os níveis de proteínas fosfolambanas aumentaram no coração do rato. Estes níveis elevados de phospholamban no coração de rato foram associadas com a diminuição das taxas de cardíacas retículo sarcoplasmático de Ca2+ para a adoção, consistente com o aumento da inibição do cardíaco retículo sarcoplasmático Ca2+ bomba e diminuição da contratilidade.Observaram-se efeitos regulamentares opostos para a expressão do fosfolambano durante o hipertiroidismo.O hipertiroidismo foi associado à diminuição dos níveis de ARNm fosfolambano nos átrios e ventrículos de coelho e à diminuição dos níveis de proteína fosfolambana no coração do rato. As diminuições nos níveis de fosfolambano reflectiram-se no aumento das taxas de captação do retículo sarcoplasmático cardíaco Ca2+, consistente com a desinibição da bomba Ca2+ e aumento dos parâmetros contracteis.investigações recentes de alterações na expressão do gene, que ocorrem durante a insuficiência cardíaca, indicaram que alterações na relação relativa do fosfolambano com a SR Ca2+ ATPase podem ser uma característica desta doença.363738 However, there is some discrepance within the literature as to how phospholamban expression is altered during myocardial failure. Alguns estudos realizados em corações humanos em falência demonstraram reduções na proteína fosfolambana mRNA37 ou na proteína fosfolambana, 363738 enquanto outros estudos não observaram alterações aparentes nos níveis de fosfolambano de corações humanos em falência.39404142 embora continue a haver controvérsia no que diz respeito às alterações fosfolambanas durante a insuficiência cardíaca, é claro que as alterações intracelulares, que estão associadas à repressão da contractilidade cardíaca, são sugestivas de um papel do fosfolambano na etiologia da doença.

resumo

a nossa compreensão do papel do fosfolambano na fisiologia cardíaca evoluiu ao longo das últimas duas décadas até ao ponto em que esta proteína é agora entendida como um repressor crítico da contractilidade do miocárdio. O fosfolambano, através dos seus efeitos inibitórios na afinidade da bomba de reticulum Ca2+ sarcoplasmática cardíaca para Ca2+, repele tanto as taxas de relaxamento como de contração no coração dos mamíferos. Estes efeitos inibitórios podem ser aliviados através (1) fosforilação fosfolambana, (2) diminuição da expressão do gene fosfolambano, e (3) interrupção da interação fosfolambano–Ca2+-ATPase. Assim, abordagens genéticas e intervenções farmacológicas, projetadas para aliviar a ação inibitória fosfolambana na bomba reticulum Ca2+ sarcoplasmática Cardíaca e relaxamento do miocárdio, podem ser valiosas para reverter os efeitos de várias doenças no coração dos mamíferos. Tais intervenções podem ser projetadas para inibir a fosfolambano fosfatase, estabilizar o estado fosforilado do fosfolambano, interromper a interação fosfolambano-Ca2+-ATPase, diminuir a transcrição fosfolambano, ou interromper a estabilidade do mRNA fosfolambano. O desenvolvimento de tais estratégias terapêuticas para atingir o fosfolambano será um objetivo futuro importante para a melhoria clínica da contractilidade no coração em falência.

notas

correspondência para a Dra. Evangelia G. Kranias, Department of Pharmacology & Cell Biophysics, University of Cincinnati College of Medicine, 231 Bethesda Ave, Cincinnati, OH 45267-0576.

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