Pathogenesis of CPPD Crystal Deposition Disease

This discussion complementa and complementa the review of this topic, with emphasis on pathology, by Kenneth P. H. Pritzker in Chapter 1. A matriz do tecido conjuntivo dos meniscos fibrocartilaginosos, da cartilagem articular hialina, e de certos ligamentos e tendões é particularmente suscetível à calcificação com CPPD8 (fórmula química Ca2P2O7•H2O, razão cálcio:fosfato 1.0). Além disso, cristais básicos de fosfato de cálcio (BCP) podem ser depositados na cartilagem articular, mais comumente em OA. Ao contrário da cartilagem de placa de crescimento, as cartilagens articulares são especializadas para evitar o desenvolvimento de calcificação de matriz, com a falta de vascularidade e proteoglicanos abundantes e intactos entre os fatores que limitam o acesso às fosfatases que libertam fosfato inorgânico (Pi). No entanto, a composição da matriz alterada e hidratação no envelhecimento e OA comprometem estes mecanismos de defesa.Cristais de pppd de 9,10

precipitarão onde a concentração de PPi é mais elevada. Isto é geralmente onde a matriz é mais eficiente em sequestrar PPi e o mais distante das atividades da pirofosfatase.11 As fosfatases têm ampla especificidade de substrato, como exemplificado pela fosfatase alcalina extracelular, que tem fosfatase, pirofosfatase e atividade de dissolução cristalina CPPD, como discutido abaixo. Classicamente, as localizações para deposição de cristal CPPD estão em fibrocartilagem meniscal e em zonas médias de cartilagem hialina em locais sinoviais e sinfiseais. No entanto, a CPPD às vezes se forma em fibrocartilagem reparativa na superfície da cartilagem articular. Desidratação do menisci fibrocartilaginoso no envelhecimento pode ser um fator em promover particularmente o excesso de PPi lá.

é raro que cristais CPPD e BCP coexistam em um único locus finito, uma vez que as condições de formação física são mutuamente exclusivas. No entanto, isso ocorre em alguns locais, e, nesses locais, os cristais provavelmente se formaram em momentos diferentes; por exemplo, HA pode se formar quando depósitos de pppd se dissolvem. Normalmente, BCP em cartilagem humana forma-se perto da superfície da cartilagem articular. Às vezes, movidos por esteróides intraarticulares, cristais BCP formam-se em torno dos condrons. Além disso, na OA avançada, o BCP pode formar-se na frente de calcificação avançada da cartilagem. Muitos, se não a maioria dos casos, no entanto, representam resíduos BCP de ossos expostos ou desalojados.na figura 20-1, esquematizam-se os factores mais importantes na deposição de CPPD em cartilagens conjuntas. Alterações em muitos dos mesmos fatores podem, alternativamente, promover a deposição de cristais BCP; por exemplo, PPI diminuídos e aumentados podem promover a deposição de cristais BCP, com aumento da atividade de fosfatase alcalina não específica dos tecidos (TNAP) um cofator. A deposição da CPPD reflete uma discriminação dos controles e equilíbrios impostos de forma heterogênea pela genética, inflamação, disregulação da capacidade de resposta e diferenciação do fator de crescimento de condrocito, transporte e metabolismo de ATP e PPi, e ambiente de matriz extracelular, especialmente com o envelhecimento. O aumento das concentrações de PPi e o produto da solubilidade dos PPi e do cálcio iónico são claramente factores que promovem a formação de cristais de pppd.No entanto, a concentração do teor de matriz extracelular de magnésio, Pi, ferro e cartilagem (incluindo alta densidade de cargas negativas em proteoglicanos intactos) regula a dinâmica da formação de cristal CPPD e ajuda a determinar se cristais monoclínicos e/ou triclínicos de CPPD são formados.13-16 neste contexto, os cristais de CPPD monoclínicos parecem mais inflamatórios do que os cristais de CPPD triclínicos.17

a influência da matriz extracelular na formação de cristal CPPD (revisada em parte no Capítulo 1) tem sido tipicamente analisada em sistemas de gel modelo.13,18-21 de Tais estudos, em particular com a utilização de colagénio tipo I como uma variável no sistema de gel para promover a CPPD deposição, têm revelado a estimulação da CPPD formação de ATP, osteopontin (um sialoprotein aumentou com condrócitos hipertróficos diferenciação e na OA cartilagem), e adição de corticosteróides; em contraste, tipo II colágeno e intacto proteoglicanos pode suprimir de ATP induzida por CPPD formação de cristais in vitro.13,14,22,23

alguns sistemas experimentais para analisar a deposição de cristais de CPPD (e BCP) também utilizaram vesículas de matriz isoladas a partir de condrócitos. Vesículas de matriz são corpos pequenos e limitados por membrana liberados de condrócitos (e outras células calcificantes como osteoblastos) que são enriquecidos em constituintes que regulam e podem promover a calcificação.As vesículas de matriz possuem inicialmente moléculas proteicas intracelulares, e pró-calcificantes em seu interior e TNAP no exterior.24 à medida que a vesícula “deflaciona”, Ca2+ se difunde e se difunde. No final deste processo, a vesícula tem um ambiente iônico extracelular, mas o remanescente tem proteínas e, em particular, lípidos que se ligam ao cálcio e promovem a calcificação do tipo cristal BCP, que pode ser um fosfato de cálcio amorfo antes de se tornar cristais BCP.as vesículas de matriz estão claramente envolvidas na calcificação das placas de crescimento da cartilagem com BCP. No entanto, ainda não é claro se a formação de cristal BCP em cartilagens articulares é iniciada mais por vesículas de matriz ou pela nucleação de cristais na matriz extracelular. Além disso, as áreas em que os cristais de DPPD são depositados incluem claramente áreas removidas do colagénio e vesículas de matriz (e de pirofosfatases) em cartilagens afectadas pela doença de deposição de DPPD (ver Capítulo 1). Vesículas de matriz podem fornecer fosfolípidos, proteinases, enzimas que regulam o metabolismo do PPi, e outros reguladores da calcificação da cartilagem articular.24 no Entanto, CPPD cristal de deposição é susceptível de ser iniciado na matriz extracelular e improvável para ser iniciado dentro de vesículas da matriz, devido ao tamanho muito grande da CPPD (mícrons de tamanho, ao contrário de submicroscopic BCP) de cristais em relação à vesículas da matriz, e o conteúdo substancial de TNAP no exterior das vesículas, e de magnésio e Pi24 no interior de vesículas da matriz.pode ser necessário Loci de concentração pericelular de PPi para conduzir a formação de cristal CPPD a concentrações de PPi micromolares baixas que se desenvolvem em cartilagens com condrocalcinose. Além disso, não é claro quais são os efeitos sobre a deposição de pppd de corpos apoptóticos, que têm uma orientação vesiculosa interior (ou seja, onde mediadores reguladores de calcificação, como a enzima geradora de PPi ENP1, podem ser funcionalmente deslocados na superfície da estrutura).25

Existem efeitos físicos inequívocos do cálcio, Pi e PPi na nucleação e propagação dos cristais.14,26,27,27 a estes solutos também regulam a mineralização por efeitos na expressão genética, diferenciação e viabilidade em condrócitos, mediados em parte por receptores sensíveis ao cálcio e co-transporte de sódio em condrócitos.27-29 o excesso de PPi em condrócitos também parece ser sentido (por mecanismos pouco claros) em condrócitos, como evidenciado pela indução deletéria da expressão da matriz metalloproteinase-13 (MMP-13), 30 supressão da condrogénese,31 e promoção da apoptose.32 estas observações apoiam o termo clínico de longa duração “artropatia pirofosfato” como um termo abrangente para o fenótipo de degeneração da cartilagem crónica observada na doença de deposição de cristais CPPD.

o metabolismo alterado dos PPi na doença de deposição de pppd

PPi é um potente inibidor fisiológico da nucleação e propagação dos cristais BCP 11 e foi bem iluminado em modelos de ratinhos de calcificação dos tecidos moles patológica associada à deficiente geração e transporte de PPi.27,27 a, 33 condrócitos e osteoblastos são únicos na produção robusta de PPi extracelulares. Dependendo dos níveis ambientes de cartilagem ATP e PPi e do nível de atividade das estações de Geração de Pi ATPases e TNAP, e dos efeitos de degradação PPi do TNAP, a formação de cristais de CPPD e HA pode ser promovida nas mesmas cartilagens, um evento que pode ocorrer em OA. No entanto, as condições físico-químicas que favorecem a formação de cristais CPPD e BCP são em grande parte mutuamente exclusivas.14,34 onde CPPD e BCP são encontrados em domínios adjacentes, como ocasionalmente visto em OA, os tipos de cristal se formaram em momentos diferentes; em alguns casos secundários à dissolução parcial dos cristais de CPPD pré-existentes.

o papel da ENP1 no metabolismo da PPi na Condrocalcinose

doença esporádica / idopática da deposição de cristais CPPD associada ao envelhecimento está consistentemente ligado a um excesso de actividade dos nucleótidos geradores de chondrocyte pirofosfatase fosfodiesterase (NPP) e aumento da geração de PPi por condrocitos.11,35,36 a família NPP isoenzimas ENP1 (anteriormente conhecida como NPP1 e membrana celular plasmática glicoproteína-1 ) e ENP3 (anteriormente conhecida como B10) geram ativamente PPi através da hidrólise de trifosfatos nucleósidos, principalmente ATP.11,35,36 notavelmente, alguns dos ATP usados pelos condrócitos para gerar PPi extracelulares são extracelulares, e alguns são gerados pela mitocôndria.11

ENP1 desempenha um papel fundamental na condução da PPi extracelular em condrócitos (ver Figura 20-1), e em alguns outros tipos de células. O aumento da ENP1 também está associado à apoptose in vitro e em cartilagens humanas degenerativas.32,35 estados de deficiência ENP1 in vivo e in vitro estão associados a uma diminuição de até 50% dos IPs plasmáticos e extracelulares.26,33 contrastante, na condrocalcinose esporádica/idiopática do envelhecimento, a actividade da cartilagem NPP e os níveis de PPi têm sido relatados em média aproximadamente o dobro dos indivíduos normais.37,38 esta concentração de PPi é insuficiente para causar deposição de pppd. Por conseguinte, pensa-se que a sequestração de PPi na matriz pericellular é necessária para aumentar os níveis de PPi suficientemente para atingir a deposição de cristais de pppd).11