sistema nervoso periférico edit

como resultado do seu envolvimento na nocicepção, TRPV1 tem sido um alvo para o desenvolvimento de redutores da dor (analgésicos). Três estratégias principais foram usadas:

TRPV1 UseEdit

o receptor TRPV1 é útil para ser capaz de medir como um organismo pode sentir a mudança de temperatura. No laboratório, o receptor pode ser removido dos ratos dando-lhes a incapacidade de detectar diferenças na temperatura ambiente. No campo farmacêutico, isto permite o bloqueio dos receptores de calor, dando aos doentes com distúrbios inflamatórios ou dores graves a oportunidade de se curarem sem dor. A falta de receptores TRPV1 dá um vislumbre do cérebro em desenvolvimento como o calor pode matar a maioria dos organismos em grandes doses suficientes, de modo que este processo de remoção mostra pesquisadores como a incapacidade de sentir o calor pode ser prejudicial para a sobrevivência de um organismo e, em seguida, traduzir este calor humano transtornos.os antagonistas bloqueiam a actividade do TRPV1, reduzindo assim a dor. Os antagonistas identificados incluem o antagonista competitivo capsazepina e o antagonista não competitivo rutênio vermelho. Estes agentes podem ser úteis quando aplicados sistemicamente. Inúmeros antagonistas TRPV1 foram desenvolvidos por empresas farmacêuticas. Os antagonistas do TRPV1 demonstraram eficácia na redução da nocicepção de modelos de dor inflamatória e neuropática em ratos. Isto fornece evidência de que o TRPV1 é o único receptor da capsaicina em humanos, medicamentos que atuam nos receptores TRPV1 podem ser usados para tratar a dor neuropática associada à esclerose múltipla, quimioterapia ou amputação, bem como a dor associada com a resposta inflamatória do tecido danificado, como na osteoartrite.

estes fármacos podem afectar a temperatura corporal (hipertermia), o que constitui um desafio para a aplicação terapêutica. Por exemplo, foi medido um aumento transitório da temperatura (~1 °C durante aproximadamente 40 minutos, revertendo para o valor basal em 40 minutos) em ratos com a aplicação do antagonista TRPV1 AMG-9810. O papel do TRPV1 na regulação da temperatura corporal surgiu nos últimos anos. Com base em uma série de antagonistas seletivos do TRPV’ causando um ligeiro aumento da temperatura corporal (hipertermia), foi proposto que o TRPV1 é tonicamente ativo in vivo e regula a temperatura corporal, dizendo ao corpo para “arrefecer-se”. Sem estes sinais, o corpo sobreaquece. Da mesma forma, isto explica a propensão da capsaicina (um agonista TRPV1) para causar sudação (ou seja, um sinal para reduzir a temperatura corporal). Em um relatório recente, descobriu-se que Canais TÔNICAMENTE ativos TRPV1 estão presentes nas vísceras e manter um efeito supressivo contínuo sobre a temperatura corporal. Recentemente, foi proposto que a função predominante do TRPV1 é a manutenção da temperatura corporal. Experiências têm mostrado que o bloqueio TRPV1 aumenta a temperatura corporal em várias espécies, incluindo roedores e humanos, sugerindo que TRPV1 está envolvido na manutenção da temperatura corporal. Em 2008, AMG-517, um antagonista TRPV1 altamente seletivo foi retirado dos ensaios clínicos devido à causa da hipertermia (aumento médio de~38,3 °C, que foi mais intenso no dia 1, mas atenuado nos dias 2-7. Outra molécula, SB-705498, também foi avaliada na clínica, mas seu efeito na temperatura corporal não foi relatado. À medida que aumentamos a compreensão do agonismo específico da modalidade do TRPV1, parece que a próxima geração de terapeutas visando o TRPV1 tem o potencial de hipertermia lateral. Além disso, para pelo menos duas indicações ou abordagens, esta pode ser uma questão secundária. Quando a abordagem terapêutica (por exemplo, na analgesia) é a dessensibilização mediada por agonistas, então os efeitos hipertermicos dos efeitos dos antagonistas podem não ser relevantes. Secundariamente, em aplicações tais como TRPV1 antagonismo para o tratamento de condições graves, como insuficiência cardíaca, em seguida, pode haver um trade-off aceitável com leve hipertermia, apesar de não hipertermia foi observado em modelos de roedores da insuficiência cardíaca tratados com BCTC, SB-366791 ou AMG-9810. A modificação pós-Translacional da proteína TRPV1 por sua fosforilação é fundamental para sua funcionalidade. Relatórios publicados pela NIH sugerem que a fosforilação do TRPV1 mediada pelo Cdk5 é necessária para a abertura do canal induzido pelo ligando.

AgonistsEdit

TRPV1 é activado por numerosos agonistas de origem natural. Agonistas como a capsaicina e a resiniferatoxina activam o TRPV1 e, após aplicação prolongada, provocam uma diminuição da actividade do TRPV1 (dessensibilização), levando ao alívio da dor através da subsequente diminuição da libertação de moléculas inflamatórias mediada pelo TRPV1 após exposições a estímulos nocivos. Os agonistas podem ser aplicados localmente na área dolorosa de várias formas, geralmente como um adesivo ou uma pomada. Estão disponíveis numerosas cremes contendo capsaicina no balcão, contendo baixas concentrações de capsaicina (0, 025 – 0, 075%). Discute-se se esses preparativos realmente levam à dessensibilização TRPV1; é possível que eles atuem por meio de contra-irritação. Preparações novas contendo uma concentração mais elevada de capsaicina (até 10%) estão em ensaios clínicos. Oito por cento dos sistemas de capsaicina tornaram-se recentemente disponíveis para uso clínico, com evidência de apoio demonstrando que um tratamento de 30 minutos pode fornecer até 3 meses de analgesia, causando regressão de neurônios contendo TRPV1 na pele. Actualmente, estes tratamentos devem ser re-administrados num esquema regular (embora pouco frequente) de modo a manter os seus efeitos analgésicos.alguns metabolitos de ácidos gordos poli-insaturados demonstraram estimular as células de forma dependente do TRPV1. Os metabólitos do ácido linoléico, incluindo 13(S)-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoic ácido (13(S)-HODE), 13(R)-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoic ácido (13(R)-HODE, 9(S)-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoic ácido (9(S)-HODE), 9(R)-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoic ácido (9(R)-HODE), e seus respectivos ceto análogos, de 13 oxoODE e 9-oxoODE (ver 13-HODE e 9-HODE seções em ações Diretas), ativar periférica e central do mouse dor de detecção de neurônios. Relatórios discordam sobre as potências destes metabolitos com, por exemplo, o mais potente, 9(S)-HODE, exigindo pelo menos 10 micromoles/litro. ou uma concentração fisiológica de 10 nanomoles / litro para activar o TRPV1 em neurónios de roedores. A dependência TRPV1 das actividades destes metabolitos parece reflectir a sua interacção directa com o TPRV1. Embora tenham sido propostos agonistas relativamente fracos da TRPV1 em comparação com a anandamida, estes metabolitos linoleatos actuam através da TRPV1 na mediação da percepção da dor em roedores e na lesão das células epiteliais das vias aéreas, contribuindo assim para a doença da asma em ratinhos e, portanto, possivelmente em seres humanos. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).estudos efectuados em ratinhos, cobaias e tecidos humanos e em cobaias indicam que outro metabolito do ácido aracidónico, a prostaglandina E2, opera através do seu receptor acoplado à proteína prostaglandina EP3 G de modo a desencadear respostas à tosse. Seu mecanismo de ação envolve ativação e / ou sensibilização de receptores TRPV1 (bem como TRPA1), presumivelmente por um mecanismo indireto. O polimorfismo genético no receptor EP3 (rs11209716) tem sido associado a tosse induzida por inibidores da ECA em seres humanos.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (ver resolvins), neuroprotectin D1 (NPD1), e maresin 1 (Mar1) são metabólitos de ácidos graxos ômega 3, ácido eicosapentaenóico (para RvE1) ou ácido docosahexaenóico (para RvD2, NPD1, e Mar1). Estes metabolitos são membros da classe especializada de mediadores de proresolvimento (SPM) de metabolitos que funcionam para resolver diversas reacções inflamatórias e doenças em modelos animais e, é proposto, humanos. Estes SPMs também amortecem a percepção da dor decorrente de várias causas baseadas em inflamação em modelos animais. O mecanismo por trás de seus efeitos amortecedores de dor envolve a inibição do TRPV1, provavelmente (em pelo menos certos casos) por um efeito indireto em que eles ativam outros receptores localizados nos neurônios ou microglia ou astrócitos próximos. Os receptores CMKLR1, GPR32, FPR2 e NMDA têm sido propostos para serem os receptores através dos quais estes SPMs operam para baixo-regular TRPV1 e, portanto, a percepção da dor.a dopamina N-Araquidonoílo, um endocanabinóide encontrado no SNC humano, estruturalmente semelhante à capsaicina, activa o canal TRPV1 com uma EC50 de aproximadamente 50 nM.

N-Oleil-dopamina, outro agonista endógeno, liga-se à VR1 humana com um Ki de 36 Nm.

outro endocanabinóide anandamida demonstrou também actuar nos receptores TRPV1.

AM404-um metabolito activo do paracetamol (também conhecido como acetaminofeno) —que serve como inibidor da recaptação de anandamida e inibidor da COX também serve como um potente agonista do TRPV1.a planta-biossintetizada canabinóide canabidiol também mostra” ativação direta ou indireta ” dos receptores TRPV1. TRPV1 colocaliza com receptores CB1 e CB2 em neurônios sensoriais e cerebrais, respectivamente, e outros canabinoides vegetais como CBN, CBG, CBC, THCV e CBDV também são agonistas deste canal de íons. Há também evidências de que os componentes não canabinóides do metaboloma secundário de Cannabis, como o mirceno ativam TRPV1.

sistema nervoso Central edit

TRPV1 também é expresso em níveis elevados no sistema nervoso central e tem sido proposto como um alvo para o tratamento não só da dor, mas também para outras condições, tais como ansiedade.Além disso, o TRPV1 parece mediar a depressão sináptica a longo prazo (LTD) no hipocampo. LTD tem sido ligada a uma diminuição na capacidade de fazer novas memórias, ao contrário de sua potenciação oposta de longo prazo (LTP), que auxilia na formação da memória. A dynamic pattern of LTD and LTP occurring at many synapses provides a code for memory formation. Depressão de longo prazo e subsequente Poda de sinapses com atividade reduzida é um aspecto importante da formação da memória. Em fatias do cérebro de rato, a activação do TRPV1 com o heat ou capsaicina induziu a LTD enquanto a capsazepina bloqueou a capacidade da capsaicina de induzir a LTD. No tronco cerebral (núcleo do trato solitário), TRPV1 controla a libertação assíncrona e espontânea do glutamato a partir de processos não – mielinizados de libertação de aférents viscerais cranianos que são ativos a temperaturas normais e, portanto, bastante distintos das respostas TRPV1 em calor doloroso. Assim, pode haver potencial terapêutico na modulação de TRPV1 no sistema nervoso central, talvez como um tratamento para epilepsia (TRPV1 já é um alvo no sistema nervoso periférico para alívio da dor).