pathogenese van Cppd Crystal Deposition Disease

deze discussie vormt een aanvulling en aanvulling op de bespreking van dit onderwerp, met de nadruk op pathologie, door Kenneth P. H. Pritzker in Hoofdstuk 1. De bindweefselmatrix van fibrocartilagineuze menisci, van hyalien kraakbeen van de gewrichten en van bepaalde ligamenten en pezen is bijzonder gevoelig voor calcificatie met CPPD8 (chemische formule Ca2P2O7•H2O, calcium:fosfaatverhouding 1.0). Daarnaast kunnen basische calciumfosfaat (BCP) kristallen worden afgezet in gewrichtskraakbeen, meestal in OA. In tegenstelling tot het kraakbeen van de groeiplaat, zijn gezamenlijke kraakbeen gespecialiseerd om het ontwikkelen van matrixcalcificatie te vermijden, met gebrek aan vasculariteit en overvloedige, intacte proteoglycanen onder factoren die toegang tot fosfatasen beperken die anorganisch fosfaat (Pi) bevrijden. Echter, gewijzigde matrixsamenstelling en hydratatie in het verouderen en oa compromitteren deze afweermechanismen.9,10

cppd-kristallen zullen neerslaan waar de PPi-concentratie het hoogst is. Dit is gewoonlijk waar de matrijs het meest efficiënt bij het isoleren van PPi en het verst van pyrofosfataseactiviteiten is.11 Phosphatases hebben brede substraatspecificiteit, zoals geïllustreerd door extracellulaire alkalische phosphatase, die phosphatase, pyrofosfatase, en cppd kristal ontbindingsactiviteit heeft, zoals hieronder besproken. Klassiek, de locaties voor cppd kristal depositie zijn in meniscale fibrocartilage en in middelste zones van hyalien kraakbeen in synoviale en symphyseal sites. CPPD vormt zich echter soms in reparatief fibrocartilage op het gewrichtskraakbeenoppervlak. Uitdroging van de fibrocartilaginous menisci in veroudering kan een factor in het bijzonder bevorderen ppi overtollige er zijn.

Het is zeldzaam dat cppd-en BCP-kristallen naast elkaar bestaan op een enkele eindige locus, omdat de fysische vormingsomstandigheden elkaar uitsluiten. Nochtans, gebeurt dit op sommige plaatsen, en, op deze plaatsen, hebben de kristallen waarschijnlijk op verschillende tijden gevormd; bijvoorbeeld, zou HA kunnen vormen wanneer cppd afzettingen oplossen. Meestal, BCP in menselijk kraakbeen vormen in de buurt van het oppervlak van het gewrichtskraakbeen. Soms, gedreven door intraarticulaire steroïden, vormen BCP kristallen rond de chondrons. Ook, in geavanceerde OA, kan BCP zich in de voortschrijdende verkalking voorzijde van kraakbeen vormen. Veel, zo niet de meeste gevallen, echter, vertegenwoordigen BCP puin van blootgestelde of losgeraakt bot.

belangrijke factoren in de depositie van CPPD in gewrichtskraakbeen worden schematisch weergegeven in Figuur 20-1. Veranderingen in veel van dezelfde factoren kunnen als alternatief BCP-kristalafzetting bevorderen; bijvoorbeeld, verminderde en verhoogde PPi kan BCP-kristalafzetting bevorderen, met verhoogde weefsel niet-specifieke alkalische fosfatase (TNAP) activiteit een cofactor. Cppd depositie weerspiegelt een afbraak van controles en balansen opgelegd heterogeen door genetica, ontsteking, ontregelde chondrocyten groei factor responsiviteit en differentiatie, ATP en PPi transport en metabolisme, en extracellulaire matrix omgeving, vooral met veroudering. Verhoging van de concentraties van PPi, en het oplosbaarheidsproduct van PPi en ionisch calcium zijn duidelijk factoren in het bevorderen van cppd kristalvorming.12 echter, concentratie van magnesium, Pi, ijzer, en kraakbeen extracellulaire matrixinhoud (met inbegrip van hoge dichtheid van negatieve ladingen in intacte proteoglycanen) regelt de dynamiek van cppd kristalvorming en helpt om te bepalen of monoclinische en/of triclinische cppd kristallen worden gevormd.13-16 in deze context lijken monoclinische cppd-kristallen meer inflammatoir dan triclinische cppd-kristallen.17

de invloed van de extracellulaire matrix op cppd-kristalvorming (gedeeltelijk besproken in Hoofdstuk 1) is typisch geanalyseerd in modelgelsystemen.13,18-21 dergelijke studies, in het bijzonder met behulp van type I collageen als een variabele in het gelsysteem om cppd depositie te bevorderen, hebben aangetoond stimulatie van cppd vorming door ATP, osteopontine (een sialoproteïne verhoogd met chondrocyte hypertrofische differentiatie en in OA kraakbeen), en toevoeging van corticosteroïden; in tegenstelling, type II collageen en intacte proteoglycanen ATP-geïnduceerde cppd kristalvorming in vitro onderdrukken.13,14,22,23

sommige experimentele systemen voor het analyseren van cppd (en BCP) kristaldepositie hebben ook matrixblaasjes gebruikt, geïsoleerd uit chondrocyten. Matrixblaasjes zijn kleine, membraan-beperkte lichamen die van chondrocyten (en andere verkalkende cellen zoals osteoblasten) worden vrijgegeven die in bestanddelen worden verrijkt die calcificatie regelen en kunnen bevorderen.13 Matrixblaasjes hebben aanvankelijk intracellular,, en pro-calcifying eiwitmoleculen in hun binnenland en TNAP buiten.24 als het blaasje leegloopt, verspreidt Ca2+ zich naar binnen en naar buiten. Tegen het einde van dit proces, heeft het blaasje een extracellulair ionenmilieu, maar het overblijfsel heeft proteã ne en, in het bijzonder, lipiden die calcium binden en verkalking van het kristaltype BCP bevorderen, dat een amorf calciumfosfaat kan zijn alvorens het kristallen BCP wordt.

matrixblaasjes zijn duidelijk betrokken bij kraakbeengroeiplaatcalcificatie met BCP. Het is echter nog niet duidelijk of BCP-kristalvorming in gewrichtskraakbeen meer wordt geïnitieerd door matrixblaasjes of door nucleatie van kristallen in de extracellulaire matrix. Bovendien omvatten gebieden waar cppd-kristallen worden afgezet duidelijk gebieden die zijn verwijderd uit collageen-en matrixblaasjes (en uit pyrofosfatasen) in kraakbeen dat is aangetast door cppd-depositie (zie Hoofdstuk 1). Matrixblaasjes kunnen fosfolipiden, proteïnasen, enzymen verstrekken die het PPI-metabolisme regelen, en andere regelgevers van articulaire kraakbeencalcificatie.24 echter, cppd kristaldepositie is waarschijnlijk te worden geïnitieerd in de extracellulaire matrix en onwaarschijnlijk te worden geïnitieerd binnen matrixblaasjes, vanwege de zeer grote grootte van cppd (micron grootte, in tegenstelling tot submicroscopische BCP) kristallen met betrekking tot matrixblaasjes, en de substantiële inhoud van TNAP op de buitenkant van de blaasjes, en magnesium en Pi24 in het interieur van matrixblaasjes.

Loci van pericellulaire ppi-concentratie kunnen nodig zijn om cppd-kristalvorming te stimuleren bij lage micromolaire ppi-concentraties die zich ontwikkelen in kraakbeen met chondrocalcinose. Bovendien is het niet duidelijk wat de effecten op cppd depositie zijn van apoptotische lichamen, die een inside-out vesicle oriëntatie hebben (dat wil zeggen, waar calcificatie-regulerende mediatoren, zoals het PPI-genererende enzym ENPP1, functioneel misplaatst kunnen zijn op het oppervlak van de structuur).Er zijn duidelijke fysische effecten van calcium, Pi en PPi op de nucleatie en voortplanting van kristal.14,26,27,27 a Deze opgeloste stoffen regelen ook mineralisatie door effecten op genexpressie, differentiatie en levensvatbaarheid in chondrocyten, deels gemedieerd door calcium-sensing receptoren en natrium-afhankelijke Pi cotransport in chondrocyten.27-29 overtollige PPi op chondrocyten lijkt ook te worden waargenomen (door onduidelijke mechanismen) in chondrocyten, zoals blijkt uit schadelijke inductie van Matrix metalloproteïnase-13 (MMP-13) expressie,30 onderdrukking van chondrogenese,31 en bevordering van apoptose.Deze observaties ondersteunen de lang gebruikte klinische term “pyrofosfaat arthropathie” als overkoepelende term voor het fenotype van chronische kraakbeendegeneratie gezien in cppd kristaldepositie ziekte.

veranderd ppi-metabolisme bij Cppd-depositie

PPi is een krachtige, fysiologische remmer van de nucleatie en vermeerdering van BCP-kristallen,11 en dit is goed verlicht in muismodellen van pathologische calcificatie van weke delen in verband met deficiënte ppi-generatie en-transport.27,27 a, 33 chondrocyten en osteoblasten zijn uniek in het robuust produceren van extracellulaire PPi. Afhankelijk van de omgevingsniveaus van kraakbeenatp en PPi en het activiteitsniveau van Pi-genererende Atpasen en TNAP, en de PPI-degraderende effecten van TNAP, kan de vorming van cppd-en HA-kristallen worden bevorderd in hetzelfde kraakbeen, een gebeurtenis die kan optreden bij OA. Echter, de fysisch-chemische omstandigheden ten gunste van cppd en BCP kristalvorming zijn grotendeels wederzijds exclusief.14,34 waar CPPD en BCP worden gevonden in aangrenzende domeinen, zoals af en toe gezien in OA, de kristaltypes gevormd op verschillende tijdstippen; in sommige gevallen secundair aan gedeeltelijke ontbinding van reeds bestaande cppd-kristallen.

rol van ENPP1 in het PPI-metabolisme bij chondrocalcinose

sporadische / idopathische cppd-kristaldepositieziekte geassocieerd met veroudering is consistent verbonden met een overmaat chondrocyten ppi-genererende nucleotidepyrofosfatase fosfodiësterase (NPP) activiteit en verhoogde ppi-generatie door chondrocyten.11,35,36 de NPP-familieisoenzymen ENPP1 (voorheen bekend als NPP1 en plasmacelmembraan glycoproteïne-1 ) en Enpp3 (voorheen bekend als B10) genereren actief PPi via hydrolyse van nucleosidetrifosfaten, voornamelijk ATP.11,35,36 in het bijzonder, is wat ATP die door chondrocytes wordt gebruikt om extracellulaire ppi te produceren extracellulair, en wat wordt geproduceerd door mitochondria.11

enpp1 speelt een belangrijke rol bij het aanjagen van extracellulaire PPi in chondrocyten (zie figuur 20-1), en in sommige andere celtypen. Verhoogde ENPP1 wordt ook geassocieerd met apoptose in vitro en in degeneratieve menselijke kraakbeenderen.32,35 enpp1-deficiëntietoestanden in vivo en in vitro zijn in verband gebracht met een afname van 50% in plasma en extracellulaire PPi.26,33 daarentegen zijn bij sporadische/idiopathische chondrocalcinose van veroudering, de NPP-activiteit van het kraakbeen en de PPI-spiegels ongeveer het dubbele van die van normale proefpersonen gemeld.Deze PPi-concentratie is onvoldoende om cppd-depositie te veroorzaken. Daarom wordt sequestratie van PPi in pericellullar-matrix noodzakelijk geacht om de PPI-spiegels voldoende te verhogen om cppd-kristaldepositie te bereiken).11