Door Paul B. Chapman, MD
25 November 2019

Paul B. Chapman, MD

Voor de behandeling van BRAF V600-gemuteerde geavanceerde melanoom, we hebben nu drie BRAF/MEK-remmer combinaties die zijn goedgekeurd door de AMERIKAANSE Food and Drug Administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, en encorafenib/binimetinib. Hoewel de toxiciteitsprofielen voor deze combinaties enigszins verschillend zijn, zijn de combinaties vrij gelijkwaardig in termen van werkzaamheid; de responspercentages variëren van 63% tot 69% en de progressievrije overleving na 18 maanden varieert van 30% tot 40% voor elke combinatie.1-4

hoe melanoom resistentie ontwikkelt tegen deze therapieën is goed uitgewerkt. In bijna alle gevallen, ontwikkelt melanoom genetische of epigenetische veranderingen die de ERK-weg, zelfs in aanwezigheid van RAF-inhibitors reactiveren. Meestal leiden de veranderingen tot verbeterde RAF-RAF-dimerisatie (door een activerende NRAS-mutatie te verwerven of een BRAF V600E-splice-variant te ontwikkelen die RAS-onafhankelijke dimerisatie mogelijk maakt) of een verhoogde concentratie van BRAF-mutant proteïne door amplificatie of overexpressie van het gen.van de drie combinaties van BRAF/MEK-remmers was dabrafenib / trametinib de eerste die werd goedgekeurd, dus hebben we de langste follow-up voor patiënten met gemetastaseerd melanoom die met deze combinatie worden behandeld. Zoals besproken in dit nummer van de ASCO Post, hebben Robert et al.nu 5-jaars follow-up gegevens gepubliceerd over patiënten behandeld met dabrafenib/trametinib5 en rapporteerden een geschatte totale 5-jaars progressievrije overleving van 19%. Hun gegevens wijzen erop dat een betere progressievrije overleving werd geassocieerd met een hogere leeftijd, lagere lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegels, minder dan drie metastatische plaatsen, een betere prestatiestatus, vrouwelijk geslacht en V600E-mutatie in plaats van V600K-mutatie. Zij meldden dat het 5-jaars progressievrije overlevingspercentage bij patiënten met normale LDH-spiegels en minder dan drie gemetastaseerde plaatsen 31% was. Onder de patiënten die een radiografische complete respons bereikten, was het goede nieuws dat de 5-jaar progressievrije overleving 49% was. Het slechte nieuws was dat ondanks het feit dat er geen radiografisch detecteerbare ziekte, 51% van de patiënten nog steeds melanoom in staat om resistentie en recidief te ontwikkelen.

Dit roept de vraag op of het ooit veilig is om de behandeling met Raf/MEK-remmers te staken, zelfs bij patiënten die een uitstekende respons hebben gehad. Een interessante subgroep was de 88 patiënten met volledige of gedeeltelijke responsen die om de een of andere reden stopten met de behandeling voorafgaand aan ziekteprogressie. Helaas was er follow-up informatie over slechts 15 van deze patiënten, en dus blijft deze vraag onbeantwoord.

gevaren van Cross-Trial vergelijkingen

Het is natuurlijk om te vragen hoe deze resultaten zich verhouden tot patiënten die vooraf behandeld worden met checkpoint-remmers. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over 5-jaar follow-up voor checkpoint inhibitor therapie, en dergelijke cross-trial vergelijkingen zijn beladen met validiteitsproblemen toch. In het KEYNOTE-001-onderzoek werd een geschatte 5-jaar progressievrije overleving van 29% gemeld bij behandelingsnaïeve patiënten, maar dat was gebaseerd op enkele patiënten die zo lang werden gevolgd.6

onlangs meldden Larkin et al de 5-jaars follow-up van CheckMate 067.7 de 5-jaars progressievrije overleving voor patiënten met BRAF V600-mutaties die werden behandeld met combinatie nivolumab/ipilimumab was 38%, en met nivolumab alleen was het 22%. Hoewel 38% een stuk hoger is dan de 19% die in het rapport van Robert et al wordt gezien, verschilt 22% niet veel van 19%.

Dit resultaat zou clinici kunnen verleiden tot de conclusie dat langetermijn progressievrije overleving met behandeling met dabrafenib/trametinib vergelijkbaar is met behandeling met nivolumab, maar inferieur is aan behandeling met ipilimumab/nivolumab. Dergelijke cross-trial vergelijkingen kunnen echter niet als betrouwbaar worden beschouwd, en een gerandomiseerd vergelijkend onderzoek zou nodig zijn om de relatieve werkzaamheid te bepalen. De totale overlevingsdata zijn nog moeilijker te interpreteren aangezien de frequentie en kwaliteit van de behandeling na ziekteprogressie variabel zijn geweest.

voor een niet eerder behandelde patiënt met een BRAF V600E-mutatie kunnen deze onderzoeksresultaten nog steeds geen antwoord geven op de vraag of de BRAF/MEK-remmer-therapie vooraf superieur of inferieur is aan de Checkpoint-remmer-therapie vooraf. Gelukkig, gerandomiseerde proeven die moeten helpen deze vraag te beantwoorden zijn aan de gang. In de tussentijd is een argument ten gunste van een voorafgaande behandeling met ipilimumab/nivolumab superieure 5-jaar progressievrije overlevingsdata. Het andere voordeel van ofwel ipilimumab/nivolumab of nivolumab monotherapie is het feit dat patiënten die reageren kunnen stoppen met de behandeling met een laag risico op recidief. Het is niet duidelijk of patiënten die reageren op de behandeling met BRAF/MEK-remmers veilig van de behandeling kunnen worden genomen. Een nadeel van checkpoint inhibitor therapie is de associatie met een aantal permanente toxiciteiten zoals vitiligo en endocrinopathieën (hypopituïtarisme, hypothyreoïdie, hypoadrenalisme, type 1 diabetes).

toekomstige therapeutische strategieën

Hoe kunnen we de behandeling met BRAF / MEK-remmers in de toekomst verbeteren? Eén strategie is het testen van intermitterende doseringsschema ‘ s. In vitro gegevens hebben aangetoond dat remming van de ERK-route snel leidt tot verlies van feedbackremming van RAS.8 met verhoogde niveaus van geactiveerd RAS, is er verbeterde RAF-RAF dimeervorming die niet gevoelig is voor onze huidige BRAF-remmers. Aldus, kunnen de melanoomcellen die niet gestorven zijn in leven blijven en uiteindelijk genetische en epigenetische veranderingen accumuleren die tot weerstand leiden. Men denkt dat de intermitterende dosering de terugkoppelingsremming van RAS herstelt, RAF dimerisatie verhindert en zo de gevoeligheid voor de inhibitors herstelt. Bovendien kan intermitterende toediening hogere doses remmers mogelijk maken, wat leidt tot een vollediger inhibitie van de route. Hoewel er preklinische gegevens zijn die dit concept ondersteunen, ontbreken er 9 klinische gegevens die deze strategie ondersteunen.

een andere strategie om BRAF/MEK-remmers te verbeteren is het toevoegen van checkpoint-remmers. Verscheidene van dergelijke proeven zijn aan de gang, hoewel vroege ervaringen zouden waarschuwen dat deze combinaties kunnen worden geassocieerd met onverwachte toxiciteiten.

klinische voorkeur voor nu

voor de meeste patiënten met BRAF V600E-mutaties, geef ik momenteel de voorkeur aan een voorafgaande behandeling met checkpoint-remmers, aangezien de duurzaamheid van de responsen patiënten in staat kan stellen de behandeling te staken. Voor patiënten die de toxiciteiten geassocieerd met de behandeling met een checkpoint-remmer niet kunnen verdragen, bevestigen de 5 jaar durende follow-upgegevens voor dabrafenib/trametinib die door Robert et al werden gerapporteerd, dat ook duurzame voordelen kunnen worden waargenomen bij BRAF/MEK-remming, vooral bij patiënten met normale LDH-spiegels en minder dan drie gemetastaseerde plaatsen. Dr. Chapman is een medisch oncoloog, praktiserend aan het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, en Professor in de geneeskunde aan het Weill Cornell Medical College.

DISCLOSURE: Dr. Chapman heeft advieskosten ontvangen van Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell en Array, en onderzoeksondersteuning van Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib of encorafenib bij patiënten met BRAF-mutant melanoom (COLUMBUS): een multicenter, open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: gecombineerd vemurafenib en cobimetinib in BRAF-gemuteerd melanoom. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Verbeterde algehele overleving bij melanoom met gecombineerde dabrafenib en trametinib. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib en trametinib versus dabrafenib en placebo voor Val600 BRAF-mutant melanoom: een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd gecontroleerd fase 3-onderzoek. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: vijfjarige uitkomsten met dabrafenib plus trametinib bij gemetastaseerd melanoom. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: 5-jaars overlevingsresultaten voor patiënten met gevorderd melanoom behandeld met pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: vijfjarige overleving met gecombineerd nivolumab en ipilimumab in gevorderd melanoom. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by Raf inhibitors demping their activity in brafv600e melanomas. Kankercel 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Het modelleren van de weerstand van vemurafenib in melanoom onthult een strategie om drugresistentie te verhinderen. Natuur 494: 251-255, 2013.

10. Ribas a, Hodi FS, Callahan M, et al: hepatotoxiciteit met combinatie van vemurafenib en ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.