waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.

voorzorgsmaatregelen

verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met Dementiegerelateerde psychose

oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose behandeld met Antipsychotica hebben een verhoogd risico op overlijden. Analyses van 17 placebogecontroleerde onderzoeken (modale duur van 10 weken), voornamelijk bij patiënten die atypische antipsychotica gebruiken, toonden een risico op overlijden aan bij patiënten die behandeld werden tussen 1,6 en 1.7 maal het risico op overlijden bij met placebo behandelde patiënten.In de loop van een typisch 10 weken durend gecontroleerd onderzoek was het sterftecijfer bij met drugs behandelde patiënten ongeveer 4,5%, vergeleken met een percentage van ongeveer 2,6% in de placebogroep.

hoewel de doodsoorzaken varieerden, bleken de meeste sterfgevallen cardiovasculair (bijv. hartfalen, plotseling overlijden)of infectieus (bijv. pneumonie) van aard te zijn. REXULTI is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose .

Suïcidale Gedachten En Gedrag Bij Kinderen, Adolescenten En Jonge Volwassenen

In de gepoolde analyse van placebo-gecontroleerde studies ofantidepressant geneesmiddelen (ssri ‘ s en andere antidepressiva klassen) dat includedapproximately 77,000 volwassen patiënten, en over 4,400 pediatrische patiënten, theincidence van suïcidale gedachten en gedragingen van patiënten in de leeftijd van 24 jaar andyounger was groter in antidepressivum-behandelde patiënten dan in de placebo-behandelde patiënten.De geneesmiddel-placebo verschillen in het aantal gevallen van zelfmoordgedachten en gedrag per 1000 behandelde patiënten

in geen van de pediatrische studies traden zelfmoorden op.Er waren zelfmoorden in de onderzoeken bij volwassenen, maar het aantal was niet voldoende om enige conclusie te trekken over het effect van antidepressiva op zelfmoord.

Tabel 3: Risico Verschillen van het Aantal Patientswith Suïcidale Gedachten of Gedragingen in de Samengevoegde Placebo – Gecontroleerde Studies ofAntidepressants in de Pediatrische en Volwassen Patiënten

Leeftijd (jaren)	Drug-Placebo Verschil in het Aantal Patiënten met Suïcidale Gedachten of Gedragingen per 1000 Behandelde Patiënten
Verhoogt in Vergelijking met Placebo
<18	14 patiënten
18-24	5 extra patiënten
dalingen vergeleken met Placebo
25-64	1 minder patiënt	≥65	6 minder patiënten

het is niet bekend of het risico op suïcidale gedachten en gedrag bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen zich uitstrekt tot langdurig gebruik, d.w.z. langer dan vier maanden. Er is echter substantieel bewijs uitlacebo-gecontroleerde onderhoudsstudies bij volwassenen met MDD dat antidepressiva de herhaling van depressie vertragen.

controleer alle met antidepressiva behandelde patiënten op klinische wording en het optreden van suïcidale gedachten en gedragingen, vooral tijdens de eerste paar maanden van medicamenteuze behandeling en in tijden van dosiswijzigingen. Adviseer familieleden of verzorgers van patiënten om te monitoren op veranderingen in gedrag en om de zorgverlener te waarschuwen. Overweeg het therapeutisch regime te veranderen, inclusief het mogelijk stopzetten van REXULTI, bij patiënten bij wie de depressie nog erger is of bij wie zich suïcidale gedachten of gedragingen voordoen.

cerebrovasculaire bijwerkingen waaronder beroerte bij oudere patiënten met Dementiegerelateerde psychose

in placebogecontroleerde onderzoeken bij oudere patiënten met dementie, patiënten gerandomiseerd aan risperidon, aripiprazol en olanzapine hada hogere incidentie van beroerte en transient ischemic attack, inclusief fatalstroke. REXULTI is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose .

maligne neurolepticasyndroom (mns)

een potentieel fataal symptoomcomplex dat soms wordt aangeduid als maligne neurolepticasyndroom (mns) is gemeld in samenhang met toediening van antipsychotica. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en bewijs van autonome stabiliteit. Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatininefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.

als mns wordt vermoed, staak dan onmiddellijk REXULTI en bied intensieve symptomatische behandeling en controle aan.

tardieve dyskinesie

tardieve dyskinesie, een syndroom dat bestaat uit potentieel irreversibele, onvrijwillige, dyskinetische bewegingen, kan zich ontwikkelen bij patiënten met antipsychotica. Het risico lijkt het grootst te zijn bij ouderen,met name oudere vrouwen, maar het is niet mogelijk te voorspellen welke patiënten het syndroom waarschijnlijk zullen ontwikkelen. Of antipsychotica verschillen in hun potentieel om tardieve dyskinesie te veroorzaken is onbekend.

het risico op tardieve dyskinesie en de waarschijnlijkheid dat dit irreversibel wordt, nemen toe met de duur van de behandeling en de cumulatieve dosis. Het syndroom kan zich ontwikkelen na een relatief korte behandelingsperiode, zelfs bij lage doses. Het kan ook optreden na het staken van de behandeling.

Er is geen behandeling bekend voor vastgestelde gevallen van ernstige dyskinesie, hoewel het syndroom gedeeltelijk of volledig kan verdwijnen als de antipsychotische behandeling wordt gestaakt. Antipsychotische behandeling zelf kan echter de tekenen en symptomen van het syndroom onderdrukken (of gedeeltelijk onderdrukken), waardoor het onderliggende proces mogelijk wordt gemaskeerd. Het effect dat symptomatische suppressiehas op het verloop op lange termijn van het syndroom is onbekend.

gezien deze overwegingen dient REXULTI te worden voorgeschreven op een wijze die het risico op tardieve dyskinesie hoogstwaarschijnlijk vermindert. Chronicantipsychotische behandeling moet in het algemeen worden gereserveerd voor patiënten: (1) die lijden aan een chronische ziekte waarvan bekend is dat ze reageren op antipsychotica;en (2) voor wie alternatieve, doeltreffende, maar potentieel minder schadelijke maatregelen niet beschikbaar of geschikt zijn. Bij patiënten die chronische behandeling nodig hebben, gebruik dan de laagste dosis en de kortste behandelingsduur die nodig is om een bevredigende klinische respons te bewerkstelligen. Periodiek opnieuw beoordelen of de behandeling moet worden voortgezet.

als zich tijdens de behandeling met REXULTI tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te worden overwogen. Sommige patiënten kunnen echter een behandeling met REXULTI nodig hebben ondanks de aanwezigheid van het syndroom.

metabole veranderingen

atypische antipsychotica, waaronder REXULTI, hebben metabole veranderingen veroorzaakt, waaronder hyperglycemie, diabetes mellitus,dyslipidemie en gewichtstoename. Hoewel alle drugs in de klasse tot nu toe zijn getoond om sommige metabolische veranderingen te veroorzaken, heeft elk medicijn zijn eigenspecifiek risicoprofiel.

hyperglycemie en Diabetes Mellitus

hyperglycemie, in sommige gevallen extreem en geassocieerd metketoacidose, hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten met atypische antipsychotica. Er zijn meldingen geweest van hyperglycemie bij patiënten die met REXULTI werden behandeld . Beoordeel de bevestiging van plasma glucose voor of kort na het starten van antipsychotische medicatie, en controleer regelmatig tijdens langdurige behandeling.

depressieve stoornis

In de 6 weken durende placebogecontroleerde klinische trials met vaste dosis bij patiënten met MDD, is het percentage patiënten met verschuivingen in fastingglucose van normaal (<100 mg/dL) naar hoog (≥126 mg/dL) en grenslijn (≥100 en <126 mg/dL) naar high waren vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met Rexulti en placebo.

In de langetermijn, open-label depressiestudies ondervond 5% van de patiënten met normale nuchtere glucose bij aanvang een verschuiving naar hoog terwijl ze REXULTI+antidepressivum (ADT)innamen; 25% van de proefpersonen met borderline fastingglucose ondervond verschuivingen naar high. Gecombineerd, 9% van de proefpersonen met normale of borderline nuchtere glucose ervaren verschuivingen naar hoge nuchtere glucose tijdens de lange termijn depressie studies.

schizofrenie

In de 6 weken durende, placebogecontroleerde klinische trials met vaste dosis bij patiënten met schizofrenie was het percentage patiënten met een verschuiving in nuchtere glucose van normaal (<100 mg/dL) naar hoog (≥126 mg/dL) ofborderline (≥100 en <126 mg/dL) naar hoog bij patiënten met behandeld met rexulti en placebo.

In de langetermijn, open-label schizofreniestudies ondervond 8% van de patiënten met normale nuchtere glucose bij aanvang een verschuiving van normaal naar hoog tijdens het gebruik van REXULTI, 17% van de patiënten met borderline nuchtere glucoseglucose verschuift van borderline naar high. In combinatie met normale of borderline nuchtere glucosewaarden ondervond 10% van de proefpersonen tijdens de lange termijn schizofreniestudies verschuivingen naar hoog nuchtere glucosewaarden.

dyslipidemie

atypische antipsychotica veroorzaken ongunstige veranderingen in de inlipiden. Voor of kort na het starten van de antipsychotische medicatie, een afasting lipidenprofiel verkrijgen bij baseline en periodiek controleren tijdens de behandeling.

depressieve stoornis

In de 6 weken durende placebogecontroleerde klinische trials met vaste dosis bij patiënten met MDD waren de veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDLcholesterol en HDL-cholesterol vergelijkbaar bij patiënten die met REXULTI en placebo werden behandeld. Tabel 4 toont het percentage patiënten met veranderingen in fastingtriglyceriden.

Tabel 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normaal/Borderline Zeer Hoog (<200 mg/dL tot ≥500 mg/dL)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0.7% (1/143)*	0% (0/179)*
* geeft n/N waarbij N=het totale aantal onderwerpen whohad een meting bij aanvang en ten minste één post-baseline resultaat. n=het aantal personen met ploegendienst.

In de langetermijn, open-label depressiestudies werden verschuivingen in baseline nuchtere cholesterol van normaal naar hoog gemeld bij 9% (totalcholesterol), 3% (LDL-cholesterol) en verschuivingen in baseline van normaal naar laag werden gemeld bij 14% (HDL-cholesterol) van de patiënten die REXULTI gebruikten. Van patiënten met normale triglyceriden bij baseline, ondervond 17% verschuivingen naar hoog, en 0,2% ondervond verschuivingen naar zeer hoog. Gecombineerd, 0.6% van de proefpersonen met normale orborderline nuchtere triglyceriden ondervond verschuivingen naar zeer hoge fastingtriglyceriden tijdens de langetermijndepressiestudies.

schizofrenie

in de 6 weken durende placebogecontroleerde klinische trials met vaste dosis bij patiënten met schizofrenie waren de veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL – cholesterol en HDL-cholesterol vergelijkbaar bij patiënten behandeld met REXULTI-andplacebo. Tabel 5 toont het percentage patiënten met veranderingen in nuchtere triglyceriden.

Tabel 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normaal/Borderline Zeer Hoog (<200 mg/dL tot ≥500 mg/dL)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0.4% (1/283)*
* geeft n/N waarbij N=het totale aantal onderwerpen whohad een meting bij aanvang en ten minste één post-baseline resultaat. n=het aantal personen met ploegendienst.

in de langetermijn, open-label schizofreniestudies werden verschuivingen in de uitgangswaarde van nuchtere cholesterol van normaal naar hoog gemeld bij 6%(totaal cholesterol), 2% (LDL-cholesterol) en verschuivingen in de uitgangswaarde van normaal naar laag bij 17% (HDL-cholesterol) van de patiënten die REXULTI gebruikten. Van de patiënten met normale triglyceriden bij baseline had 13% verschuivingen naar hoog, en 0,4% had verschuivingen naar zeer hoge triglyceriden. Gecombineerd, 0.6% van de patiënten met normale of borderline nuchtere triglyceriden ondervond verschuivingen naar zeer hooghoudende triglyceriden tijdens de langetermijn schizofreniestudies.

gewichtstoename

gewichtstoename is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica, waaronder REXULTI. Controleer het gewicht bij aanvang enfrequent daarna.

depressieve stoornis

Tabel 6 toont gegevens over gewichtstoename bij het laatste bezoek en percentage volwassen patiënten met ≥7% toename in lichaamsgewicht op het eindpuntvan de 6 weken durende, placebogecontroleerde, klinische studies met vaste dosis bij patiënten met MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
percentage patiënten met een toename van ≥7% in lichaamsgewicht (kg) bij een bezoek (*n/n)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* n=het totale aantal proefpersonen met een meting op basislijn en ten minste één resultaat na baseline. n = het aantal personen met een shift ≥7%.

In de langetermijn open-label depressiestudies stopte 4% van de patiënten vanwege gewichtstoename. REXULTI werd geassocieerd met een gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gewicht van 2,9 kg in week 26 en 3,1 kg in week 52. In de langetermijn open-label depressiestudies vertoonde 30% van de patiënten een toename van ≥7% in lichaamsgewicht en 4% een afname van ≥7% in lichaamsgewicht.

schizofrenie

Tabel 7 toont gegevens over gewichtstoename bij het laatste bezoek en percentage volwassen patiënten met een gewichtstoename van ≥7% op het eindpuntvan de 6 weken durende, placebogecontroleerde, klinische onderzoeken met vaste dosis bij patiënten met schizofrenie.

Tabel 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Deel van de Patiënten met een ≥7% Toename in lichaamsgewicht (kg) bij Elk Bezoek (*n/N)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* geeft n/N waarbij N=het totale aantal onderwerpen whohad een meting bij aanvang en ten minste één post-baseline resultaat. n = het aantal personen met een shift ≥7%.

In de lange termijn, open-label schizofrenie studies, 0.6%van de patiënten stopte vanwege gewichtstoename. REXULTI werd geassocieerd metmean verandering ten opzichte van baseline in gewicht van 1,3 kg in week 26 en 2,0 kg in week 26 52.In in de langetermijn, open label schizofrenieonderzoeken toonde 20% van de patiënten een toename van ≥7% in lichaamsgewicht aan en liet 10% een afname van ≥7% in lichaamsgewicht zien.

pathologisch gokken en ander compulsief gedrag

postmarketing gevallenrapporten suggereren dat patiënten intense driften kunnen ervaren, met name bij gokken, en het onvermogen om deze driften te beheersen tijdens het gebruik van REXULTI. Andere compulsieve driften, minder vaak gemeld, omvatten: seksuele driften, winkelen, eten of eetbuien, en andere impulsief of compulsief gedrag. Omdat patiënten deze gedragingen mogelijk niet als abnormaal herkennen, is het belangrijk voor voorschrijvers om patiënten of hun caregivers specifiek te vragen naar de ontwikkeling van nieuwe of intense gokdriften,dwangmatige seksuele driften, dwangmatig winkelen, eetaanvallen of dwangmatig eten, of andere driften terwijl ze worden behandeld met REXULTI. In sommige gevallen, hoewel niet alle,werden de driften gemeld te zijn gestopt wanneer de dosis werd verlaagd of de medicatie werd stopgezet. Dwangmatig gedrag kan leiden tot schade aan de patiënt en anderen indien niet herkend. Overweeg dosisverlaging of stoppen met de medicatie alseen patiënt dergelijke aandrang ontwikkelt.

leukopenie, neutropenie en agranulocytose

leukopenie en neutropenie zijn gemeld tijdens behandeling met antipsychotica. Agranulocytose (inclusief fatale gevallen)is gemeld met andere middelen in deze klasse.

mogelijke risicofactoren voor leukopenie en neutropenie omvatten reeds bestaande lage aantallen witte bloedcellen (WBC) of absolute neutrofielen (ANC) en een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie of neutropenie. Voer bij patiënten met een reeds bestaande lage WBC of ANC of een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie ofneutropenie regelmatig een volledig bloedbeeld (CBC) uit gedurende de eerste paar maanden van de behandeling. Overweeg bij dergelijke patiënten de behandeling met REXULTI te staken bij het eerste teken van een klinisch significante afname van WBC bij afwezigheid van andere causatieve factoren.

Controleer patiënten met klinisch significante neutropenie bij koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en behandel onmiddellijk als dergelijke symptomen of tekenen optreden. Stop met REXULTI bij patiënten met absoluuteutrofielentelling <1000 / mm3 en volg hun WBC tot herstel.

orthostatische hypotensie en Syncope

atypische antipsychotica veroorzaken orthostatische hypotensie en syncope. In het algemeen is het risico het grootst tijdens de initiële dosistitratie en bij het verhogen van de dosis. In de kortdurende, placebogecontroleerde klinische studies vanrexulti + ADT bij patiënten met MDD, omvatte de incidentie van orthostatichypotensiegerelateerde bijwerkingen bij met REXULTI+ADT behandelde patiënten in vergelijking met placebo+ADT-patiënten: duizeligheid (2% vs.2%) en orthostatichypotensiepatiënten (0,1% VS. 0%). In de kortdurende, placebogecontroleerde klinische studies van REXULTI bij schizofreniepatiënten was de incidentie van orthostatisch-hypotensiegerelateerde bijwerkingen bij de met REXULTI behandelde patiënten in vergelijking met de patiënten met lacebo: duizeligheid (2% versus 2%), orthostatische hypotensie(0,4% versus 0.2%), en syncope (0,1% versus 0%).

orthostatische vitale functies dienen te worden gecontroleerd bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie (bijv. oudere patiënten, patiënten met verdoving, hypovolemie, gelijktijdige behandeling met antihypertensieve medicatie), patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardiale infarctie, ischemische hartziekte, hartfalen of geleidingsstoornissen) en patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen. REXULTI is niet onderzocht bij patiënten met een recente voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele hart-en vaatziekten. Dergelijke patiënten werden uitgesloten van premarketing klinische trials.

Vallen

antipsychotica, waaronder REXULTI, kunnen slaperigheid,orthostatische hypotensie, motorische en sensorische instabiliteit veroorzaken, wat kan leiden tot vallen en bijgevolg tot fracturen of ander letsel. Voor patiënten met ziekten,aandoeningen of geneesmiddelen die deze effecten kunnen verergeren, moeten volledige fallrisk assessments worden uitgevoerd bij het starten van een antipsychotische behandeling en bij patiënten met een langdurige antipsychotische behandeling.

convulsies

net als andere antipsychotica kan REXULTI oorzaken hebben. Dit risico is het grootst bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met omstandigheden die de convulsiedrempel verlagen. Aandoeningen die de drempel verlagen, kunnen vaker voorkomen bij oudere patiënten.

lichaamstemperatuur dysregulatie

atypische antipsychotica kunnen het vermogen van het lichaam om de kernlichaamstemperatuur te verlagen verstoren. Zware inspanning,blootstelling aan extreme hitte, uitdroging en anticholinerge geneesmiddelen kunnen bijdragen tot een verhoging van de lichaamstemperatuur; gebruik REXULTI met voorzichtigheid bij patiënten die deze aandoeningen kunnen ervaren.

dysfagie

oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica. Antipsychotica, waaronder REXULTI, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico op aspiratie.

potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen

REXULTI heeft, net als andere antipsychotica, de mogelijkheid om beoordelings -, denk-of motorische vaardigheden te verminderen. In 6 weken durende klinische trials met placebocontrole bij patiënten met MDD werd slaperigheid (inclusief sedatie en hypersomnie)gemeld bij 4% van de met REXULTI+ADT behandelde patiënten vergeleken met 1% van de met placebo+ADT behandelde patiënten.

in 6 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met schizofrenie werd slaperigheid (inclusief sedatie en hypersomnie) gemeld bij 5% van de met REXULTI behandelde patiënten vergeleken met 3% van de met placebo behandelde patiënten.

patiënten dienen gewaarschuwd te worden voor het gebruik van gevaarlijke machines, waaronder motorvoertuigen, totdat zij redelijkerwijs zeker zijn dat de behandeling met antibiotica hen niet nadelig beïnvloedt.

informatie over Patiëntbegeleiding

adviseer de patiënt of verzorger om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (medicatiegids) te lezen.

suïcidale gedachten en gedragingen

adviseer patiënten en zorgverleners te zoeken naar het ontstaan van suïcidaliteit, vooral in het begin van de behandeling en wanneer de dosering is aangepast of verlaagd, en instrueer hen dergelijke symptomen aan de zorgverlener te melden .

dosering en toediening

adviseer patiënten dat REXULTI met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Adviseer patiënten over het belang van het volgen van dosisverhogingen instructies .

maligne neurolepticasyndroom (mns)

adviseer patiënten over een mogelijk fatale adverseactie-maligne neurolepticasyndroom (mns) dat is gemeld in verband met de toediening van antipsychotica. Adviseer patiënten contact op te nemen met een zorgverlener of te melden bij de eerste hulp als ze tekenen of symptomen van MNS ervaren .

tardieve dyskinesie

adviseer patiënten over de tekenen en symptomen van tardivedyskinesie en neem contact op met hun zorgverlener als deze afwijkingen optreden .

metabole veranderingen

informeer patiënten over het risico op metabole veranderingen, hoe symptomen van hyperglycemie en diabetes mellitus te herkennen, en de noodzaak van specifieke monitoring, waaronder bloedglucose, lipiden en gewicht .pathologisch gokken en ander dwangmatig gedrag

adviseren patiënten en hun verzorgers over de mogelijkheid dat zij dwangmatige drang om te winkelen, intense drang om te gokken,dwangmatige seksuele drang, eetaanvallen en/of andere dwangmatige drang ervaren en dat zij deze drang niet kunnen beheersen tijdens het gebruik van REXULTI. In sommige gevallen, maar niet in alle gevallen, werden de driften gemeld te zijn gestopt wanneer de dosis werd verlaagd of gestopt.

leukopenie, neutropenie en agranulocytose

adviseren patiënten met een reeds bestaande lage WBC of een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie/neutropenie dat hun CBC gecontroleerd moet worden tijdens het gebruik van REXULTI .

orthostatische hypotensie en Syncope

informeer patiënten over het risico van orthostatischypotentie en syncope, vooral in het begin van de behandeling, en ook in tijden van herstart van de behandeling of verhogingen van de dosering .

blootstelling aan warmte en dehydratie

adviseer patiënten over passende zorg bij het vermijden van oververhitting en dehydratie .

interferentie met cognitieve en motorische prestaties

waarschuw patiënten voor het uitvoeren van activiteiten die een alertheid vereisen, zoals het bedienen van gevaarlijke machines of het bedienen van een motorvoertuig, totdat zij redelijkerwijs zeker zijn dat REXULTI-therapie hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te oefenen niet omgekeerd beïnvloedt .

gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

adviseren patiënten hun zorgverleners te informeren over wijzigingen in hun huidige recept of geneesmiddelen zonder recept, omdat er een potentieel is voor klinisch significante interacties .

zwangerschap

patiënten adviseren dat het gebruik van REXULTI in het derde trimester extrapiramidale en / of ontwenningsverschijnselen bij een pasgeborene kan veroorzaken en hun zorgverlener informeren met een bekende of vermoede zwangerschap. Adviseer patiëntendat er een blootstellingsregister voor zwangerschap is dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan REXULTI zijn blootgesteld, controleert .

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

levenslange carcinogeniciteitsstudies werden uitgevoerd bij icrmice en SD ratten. Brexpiprazool werd gedurende twee jaar oraal toegediend aan mannelijke en vrouwelijke muizen in doses van 0,75, 2 en 5 mg/kg/dag (0,9 tot 6,1 maal de orale MRI van 4 mg/dag op basis van mg/m2 lichaamsoppervlak) en aan mannelijke en vrouwelijke ratten in doses van respectievelijk 1, 3 en 10 mg/kg en 3, 10 en 30 mg/kg/dag (2,4 tot 24 en 7,3 tot 73 maal de orale MRHD, mannetjes en vrouwtjes). Bij vrouwtjesmuizen was de incidentie van adenocarcinoom van de borstklier bij alle doses verhoogd en de incidentie van adenosquaam carcinoom was verhoogd bij 2,4 en 6,1 maal de RHD. Er werd geen toename in de incidentie van tumoren waargenomen bij mannelijke muizen. In het therat-onderzoek was brexpiprazool bij doses tot 73 keer de maximaal aanbevolen humane dosis niet carcinogeen.

proliferatieve en / of neoplastische veranderingen in de borst-en hypofyse-klieren van knaagdieren zijn waargenomen na chronische toediening van antipsychotica en worden beschouwd als prolactinemiddelen. Het potentieel voor het verhogen van de serumprolactinespiegel van brexpiprazolewas aangetoond bij zowel muizen als ratten. De relevantie voor het risico voor de mens van het vinden van prolactinegemedieerde endocriene tumoren bij knaagdieren is onbekend.

mutagenese

Brexpiprazool was niet mutageen wanneer getest in de invitro bacteriële reverse mutatietest (Ames-test). Brexpiprazool was negatiefvoor clastogene activiteit in de in vivo micronucleustest bij ratten en was nietgenotoxisch in de in vivo/in vitro ongeplande DNA-synthesetest bij ratten. Invitro met zoogdiercellen brexpiprazool was clastogeen, maar alleen bij doses die cytotoxiciteit veroorzaakten. Op basis van een bewijskracht wordt brexpiprazool niet beschouwd als een genotoxisch risico voor de mens.

verminderde vruchtbaarheid

vrouwelijke ratten werden behandeld met orale doses van 0,3, 3 of 30 mg/kg/dag (0,7, 7,3 en 73 maal de orale MRHD op basis van mg / m2) voorafgaand aan de behandeling met onbehandelde mannetjes en voortgezet tot de conceptie en implantatie.Onregelmatigheden in de estruscyclus en verminderde vruchtbaarheid werden waargenomen bij 3 en 30 mg/kg/dag. Langdurige paringsduur en verhoogde pre-implantatieverliezen werden waargenomen bij 30 mg / kg / dag.

mannelijke ratten werden behandeld met orale doses van 3, 10 of 100 mg/kg/dag (7,3, 24 en 240 maal de orale MRHD op basis van mg / m2) gedurende 63 dagen voorafgaand aan paring met onbehandelde vrouwtjes en gedurende de 14 dagen van paring. Er werden bij elke dosis brexpiprazool geen verschillen waargenomen in de duur van de paring of vruchtbaarheidsindices in de verkoop.

gebruik in specifieke populaties

zwangerschap

registratie voor blootstelling aan zwangerschap

Er is een register voor blootstelling aan zwangerschap dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan REXULTI zijn blootgesteld, monitort. Neem voor meer informatie contact op met het Nationaal Zwangerschapsregister voor atypische antipsychotica op 1-866-961-2388 of bezoek http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risicosamenvatting

Er zijn geen Adequate en goed-gecontroleerde studies uitgevoerd met REXULTI bij zwangere vrouwen om de aan drugs gerelateerde risico ‘ s te informeren.Pasgeborenen van wie de moeder tijdens het derde trimester van de zwangerschap wordt blootgesteld aan antipsychotica, likeREXULTI, lopen echter het risico op extrapiramidaland/of ontwenningsverschijnselen. In reproductiestudies bij dieren werd geen teratogene werking waargenomen bij orale toediening van brexpiprazool aan drachtige ratten andrabbits tijdens organogenese in doses tot respectievelijk 73 en 146 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 4 mg/dag op basis van mg/m2. Echter, wanneer drachtige ratten brexpiprazool kregen toegediend tijdens de periode van organogenese door lactatie, was het aantal perinatale sterfte van pups verhoogd bij 73 keer de MRHD . Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie(s) is onbekend. In de algemene bevolking van de V. S.,is het geschatte achtergrondrisico van belangrijke geboortetekorten en discarriage in klinisch erkende zwangerschappen 2-4% en 15-20%, respectievelijk.

klinische overwegingen

foetale/neonatale bijwerkingen

extrapiramidale en / of ontwenningsverschijnselen, waaronder irritatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood en voedselstoornis zijn gemeld bij pasgeborenen van wie de moeder tijdens het derde trimester van de zwangerschap werd blootgesteld aanantpsychotische geneesmiddelen. Deze symptomen varieerden in ernst. Sommige pasgeborenen herstelden binnen enkele uren of dagen zonder specifieke behandeling; andere vereisten langdurige ziekenhuisopname. Pasgeborenen controleren op extrapiramidale en / of ontwenningsverschijnselen en symptomen adequaat beheren.

Data

Diergegevens

drachtige ratten werden behandeld met orale doses van 3, 10 en 30 mg/kg/dag (7,3, 24 en 73 keer de MRHD op basis van mg / m2) van brexpiprazoleduurde periode van organogenese. Brexpiprazool was niet teratogeen en veroorzaakte geen nadelige effecten op de ontwikkeling bij doses tot 73 maal de maximaal aanbevolen humane dosis.

drachtige konijnen werden behandeld met orale doses van 10, 30 en 150 mg/kg/dag (49,146 en 730 maal de MRHD) brexpiprazool tijdens de periode van organogenese. Brexpiprazool was niet teratogeen en veroorzaakte geen ongunstige ontwikkelingseffecten bij doses tot 146 maal de maximaal aanbevolen humane dosis. Bevindingen van verminderd lichaamsgewicht, vertraagde ossificatie en verhoogde incidenties van viscerale en skeletvariaties werden waargenomen bij foetussen bij 730 maal de RHD, een dosis die maternale toxiciteit induceerde.

in een studie waarbij drachtige ratten oraldosen van 3, 10 en 30 mg / kg / dag (7.3, 24 en 73 maal de maximaal aanbevolen humane dosis) tijdens de periode van organogenese en tijdens de lactatie werd het aantal levend geboren jongen verminderd en nam de vroege postnatale sterfte toe bij een dosis van 73 maal de maximaal aanbevolen humane dosis.Verminderde verpleging door moederdieren en een laag geboortegewicht en een verminderde toename van het lichaamsgewicht bij jongen werden waargenomen bij 73 keer, maar niet bij 24 keer, de MRHD.

lactatie

Risicosamenvatting

Lactatiestudies zijn niet uitgevoerd om de aanwezigheid van brexpiprazool in moedermelk, de effecten van brexpiprazool op de zuigeling of de effecten van brexpiprazool op de melkproductie te beoordelen.Brexpiprazool is aanwezig in rattenmelk. De ontwikkeling en gezondheidsvoordelen van borstvoeding moeten worden overwogen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan Rexulti en eventuele nadelige effecten van REXULTI of van de onderliggende maternale aandoening op het kind dat borstvoeding krijgt.

gebruik bij kinderen

veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Antidepressiva verhoogden het risico op zelfmoordgedachten en gedrag bij pediatrische patiënten .

geriatrisch gebruik

klinische studies naar de werkzaamheid van REXULTI omvatten geen patiënten van 65 jaar of ouder om te bepalen of zij verschillend reageren van jongere patiënten. In het algemeen dient de keuze van de dosis voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, meestal beginnend bij de lage kant van de doseringrange, als gevolg van de grotere frequentie van verminderde lever -, nier-en cardiacfunctie, bijkomende ziekten en andere medicamenteuze therapie.

Op basis van de resultaten van een onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek was de farmacokinetiek van eenmaaldaagse orale toediening van brexpiprazool (tot 3 mg/dag gedurende 14 dagen) als aanvullende therapie bij de behandeling van ouderen (70 tot 85 jaar oud, n=11) met MDD vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen met MDD.

antipsychotica verhogen het risico op overlijden bij oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose. REXULTI is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose .

trage CYP2D6

dosisaanpassing wordt aanbevolen bij bekende CYP2D6 poormetabolizers, omdat deze patiënten een hogere concentratie brexpiprazool hebben dan normale CYP2D6 metaboliseerders. Ongeveer 8% van de Kaukasiërs en 3-8% van de zwart/Afro-Amerikanen kunnen CYP2D6-substraten niet metaboliseren en worden geclassificeerd als trage metaboliseerders (PM) .

leverfunctiestoornis

verlaag de maximaal aanbevolen dosering bij patiënten met een ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score ≥7). Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score ≥7)hadden over het algemeen een hogere blootstelling aan brexpiprazool dan patiënten met een normale hepatische functie . Een grotere blootstelling kan het risico op REXULTI-geassocieerde bijwerkingen verhogen .

nierinsufficiëntie

verminder de maximaal aanbevolen dosering bij patiënten metmoderate, ernstige of terminale nierinsufficiëntie (CLcr<60 mL / minuut).Patiënten met een verminderde nierfunctie (CLcr<60 mL/minuut) hadden een hogere blootstelling aan brexpiprazool dan patiënten met een normale nierfunctie . Een grotere blootstelling kan het risico op Rexult-I-Geassocieerde bijwerkingen verhogen .

andere specifieke populaties

dosisaanpassingen voor REXULTI zijn niet vereist op basis van geslacht, ras of rokerstatus van de patiënt .