Ribociclib for the first-line treatment of advanced hormone receptor-positive breast cancer: a review of subgroup analyses from the MONALEESA – 2 trial
Breast cancer accounts for 30% (252.710) of the new cancer cases and 14% (40.610) of cancer mortals in women in the US, according to statistics from 2017 . Behalve in gevallen van viscerale crisis omvat de standaardzorg bij gevorderde hormoonreceptorpositieve (HR+) borstkanker endocriene therapie (ET) alleen of in combinatie met een gerichte therapie . Nochtans , ontwikkelen vele patiënten met nieuw gediagnosticeerde geavanceerde borstkanker vooruitgang binnen een jaar van behandeling met enig-agent aromatase inhibitors, en de meerderheid uiteindelijk endocriene weerstand . Daarom is het essentieel om optimale eerstelijnsbehandelingsopties te identificeren die de ziekteprogressie vertragen bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker .
beschikbare eerstelijnsopties
De Classificatie van de onderzoeken als “eerstelijnsbehandeling” is vaak onduidelijk, aangezien zowel patiënten met eerdere blootstelling aan (neo)adjuvante ET ALS patiënten die nog niet eerder met ET zijn behandeld, worden beschouwd als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde borstkanker . Echter, factoren zoals verschillen in tumorbiologie, behandelingsbenaderingen, en initiatie en duur van voorafgaande behandeling (als Om het even welke) zijn significante overwegingen die behandelingsbeslissingen informeren . Om de endocriene resistentie te vertragen, zijn verschillende therapieën die zich richten op de cyclin D1/cyclin-afhankelijke kinase (CDK) route ontwikkeld, met inbegrip van zoogdierdoel van rapamycin (mTOR) inhibitors, fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitors/proteïnekinase B (AKT) inhibitors, en CDK inhibitors . Het richten op de CDK4 / 6-route door middel van behandeling met CDK4/6-remmers in combinatie met letrozol heeft geleid tot een significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met die bereikt met single-agens ET bij eerstelijns HR+ borstkanker .
momenteel zijn drie CDK4/6-remmers, palbociclib, ribociclib en abemaciclib, goedgekeurd door de US Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik als eerstelijns combinatietherapie met een aromataseremmer bij de behandeling van HR+/humane epidermale groeifactor receptor 2-negatieve (HER2−) gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. In gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat deze CDK4/6-remmers de mediane PFS significant verbeteren in vergelijking met endocriene monotherapie en/of placebo . Ribociclib is een oraal biologisch beschikbaar klein molecuul dat CDK4/6 selectief remt, waardoor de fosforylatie van retinoblastoomeiwit wordt geremd, dat de progressie van de celcyclus verhindert en de celcyclus in de G1-fase arresteert . In 2017 werd ribociclib goedgekeurd door de Amerikaanse FDA op basis van de resultaten van de fase 3 monaleesa-2 studie bij 668 patiënten met gevorderde borstkanker (ClinicalTrials.gov aantal, NCT01958021), waarbij de behandeling met ribociclib + letrozol het PFS–eindpunt bereikte (hazard ratio (HR) = 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 0,43-0,72). De initiële goedkeuring door de Amerikaanse FDA van palbociclib was gebaseerd op de resultaten van de fase 2 Paloma-1-studie (NCT00721409), waarin de behandeling met palbociclib + letrozol de PFS verdubbelde in vergelijking met enkelvoudig agens letrozol (20,2 vs 10,2 maanden, HR = 0,488, 95% BI 0,319–0,748, P = 0,0004) . In de gerandomiseerde (2:1 ratio) fase 3 PALOMA-2 studie (NCT01740427) was PFS bij patiënten behandeld met palbociclib + letrozol 24,8 maanden (95% BI 22,1 tot niet schatbaar) vergeleken met 14,5 maanden (95% BI 12,9–17,1) in de placebo + letrozol groep (HR = 0,58; 95% BI 0,46–0,72; P < 0.001), en het klinisch voordeel (CBR) was respectievelijk 84,9% vs 70,3% in de twee groepen . Eerstelijns goedkeuring van abemaciclib + aromatase inhibitor was gebaseerd op de gerandomiseerde fase 3 Monarch 3 studie (NCT02246621) waarin abemaciclib + aromatase inhibitor significant verlengd PFS vs placebo + aromatase inhibitor (mediaan PFS: niet bereikt vs 14,7 maanden; HR = 0,54; 95% BI 0,41–0,72; P = 0,000021) . De CBR was 78,0% in de abemaciclib-groep Versus 71,5% in de placebogroep. Een andere beschikbare eerstelijnsbehandeling optie voor HR + geavanceerde borstkanker omvat volledige dosis fulvestrant, een selectieve oestrogeen-receptor degrader . In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3 FALCON studie bij patiënten met HR+ borstkanker, was de PFS significant verlengd met eerstelijnsbehandeling fulvestrant 500 mg (n = 230) vergeleken met anastrozol (n = 232) (HR = 0,797; 95% BI 0,637-0,999; P = 0,0486), met een mediane PFS van respectievelijk 16,6 maanden vs 13,8 maanden .
totale resultaten van MONALEESA-2
MONALEESA-2 was een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek dat eerder in detail is beschreven . De MONALEESA – 2-studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken en de bepalingen van de Verklaring van Helsinki. Een totaal van 668 patiënten, van wie schriftelijke geïnformeerde toestemming was verkregen, werden willekeurig toegewezen 1:1 om oraal ribociclib + letrozol of placebo + letrozol te krijgen en werden gestratificeerd naar ziekteplaats (aanwezigheid of afwezigheid van lever-en/of longmetastasen) . Postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HR+/HER2− borstkanker met ≥ 1 meetbare laesie (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) of ≥ 1 overwegend lytische botlaesie en een eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status van ≤ 1 werden opgenomen . Patiënten met een eerdere systemische behandeling voor gevorderde borstkanker (inclusief ET of chemotherapie), inflammatoire borstkanker of actieve hartziekte of voorgeschiedenis van cardiale dysfunctie (gecorrigeerd QT-interval met Fridericia ‘ s formule (QTcF) > 450 ms) werden uitgesloten . Bij de initiële tussentijdse analyse (data cut-off datum, 29 januari 2016), de studie voldeed aan het primaire eindpunt van PFS. Patiënten in de behandelingsgroep met ribociclib hadden een 44% lager relatief risico op progressie (P = 3,29 × 10-6) vergeleken met de patiënten in de placebogroep. In de behandelingsgroep met ribociclib bleven 195 patiënten (58%) op behandeling versus 154 patiënten (46%) in de placebogroep. Mediane PFS trad op na 14,7 maanden in de placebogroep, maar werd niet bereikt in de ribociclib-groep vanwege voortzetting van de behandeling. De CBRs waren 79,6% in de ribociclib-groep en 72,8% in de placebogroep in de intention-to-treat-populatie en respectievelijk 80,1% en 71,8% bij patiënten met meetbare ziekte (P = 0,02 voor beide populaties). De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ≥ 20% van de onderzoekspopulatie waren neutropenie, misselijkheid, infecties, vermoeidheid, diarree, alopecia, leukopenie, braken, artralgie, constipatie, hoofdpijn en opvliegers. De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (> 3%) waren neutropenie, leukopenie, afwijkende leverfunctietests, infecties en braken. Bijwerkingen die leidden tot dosisverlagingen van ribociclib traden op bij 50,6% van de patiënten die ribociclib + letrozol kregen vergeleken met 4.2% bij patiënten die placebo + letrozol kregen, en permanente stopzetting van ribociclib + letrozol als gevolg van bijwerkingen trad op bij 7,5% van de patiënten. De bijwerking die het vaakst leidde tot dosisverlaging was neutropenie (n = 104/169 patiënten met dosisverlaging als gevolg van bijwerking in de ribociclib-groep Versus geen patiënten in de placebogroep). Sterfte tijdens de behandeling, ongeacht de causaliteit, werd gemeld bij drie patiënten (0,9%) behandeld met ribociclib + letrozol versus één patiënt (0,3%) behandeld met placebo + letrozol. Doodsoorzaken bij patiënten die ribociclib + letrozol gebruikten, waren progressieve ziekte, overlijden (oorzaak onbekend) en plotseling overlijden (in de setting van graad 3 hypokaliëmie en graad 2 QT-verlenging). De demografie van de populaties in de subgroepanalyses van MONALEESA-2 was evenwichtig en de mediane duur van het onderzoek in alle subgroepen was ≥ 12 maanden. De mediane PFS-en CBR-resultaten waren gunstig voor de ribociclib-groep in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Het veiligheidsprofiel van ribociclib + letrozol was in alle subgroepen gelijk (Tabel 1). Resultaten van een tweede tussentijdse analyse van de totale overleving (data cut-off, 2 januari 2017) van MONALEESA-2 toonden aan dat het PFS–voordeel voor ribociclib gehandhaafd bleef op 25,3 maanden versus 16,0 maanden voor de placebogroep (HR = 0,568; 95% BI 0,457-0,704; P = 9,63 × 10-8), met een consistent PFS-voordeel voor alle patiëntsubgroepen (Hortobagyi GN et al. Bijgewerkte resultaten van MONALEESA-2, een Fase III-studie van eerstelijns ribociclib + letrozol in hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker. Poster gepresenteerd op de American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2-6 Juni 2017) (Fig. 1). In deze evaluatie zullen echter de resultaten van de tussentijdse PFS-gegevensafschaffing (29 januari 2016) worden besproken, tenzij anders aangegeven.
MONALEESA-2 subgroepanalyse van lokaal beoordeelde PFS. Data cut-off, 2 januari 2017 (Hortobagyi GN et al. Bijgewerkte resultaten van MONALEESA-2, een Fase III-studie van eerstelijns ribociclib + letrozol in hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker. Poster gepresenteerd op de American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2-6 juni 2017). BI betrouwbaarheidsinterval, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ER oestrogeenreceptor, et endocriene therapie, EXE exemestaan, HR hormoonreceptor, nsai nonsteroidal aromatase inhibitor, PFS progression-free survival, PGR progesteron receptor, TAM tamoxifen
oudere patiënten
meer dan 40% van de patiënten met borstkanker is 65 jaar of ouder . In vergelijking met jongere vrouwen is borstkanker bij oudere vrouwen (≥ 65 jaar oud) geassocieerd met een minder agressief ziekteverloop, hogere incidentie van comorbiditeiten, Grotere vermijding van chirurgie en lagere deelname aan onderzoeken als gevolg van uitsluitingscriteria of behandelingstoxiciteit . Deze factoren, naast leeftijdsgebonden functionele capaciteit en kwaliteit van leven, beà nvloeden behandelingsbeslissingen.
bij MONALEESA-2 waren 295 patiënten (44%) ≥ 65 jaar oud, waarvan 150 patiënten gerandomiseerd werden naar ribociclib + letrozol; de overige patiënten kregen placebo + letrozol. Bij patiënten < 65 jaar oud werden 184 gerandomiseerd naar de ribociclib-groep en 186 gerandomiseerd naar de placebogroep. Over het geheel genomen waren de uitgangskenmerken evenwichtig tussen patiënten ≥ 65 en < 65 jaar oud, behalve voor een hoger percentage ECOG performance status scores van 1 bij oudere patiënten. De combinatie van ribociclib + letrozol verbeterde significant PFS vergeleken met placebo + letrozol zowel bij patiënten ≥ 65 jaar oud (HR = 0,608, 95% BI 0,394–0.937) en bij patiënten < 65 jaar oud (HR = 0,523, 95% BI 0,378-0,723; Fig. 2a, 1b). Bij patiënten ≥ 65 jaar was de mediane PFS 18,4 maanden in de placebo + letrozol-groep Versus 13,0 maanden bij patiënten < 65 jaar oud. Mediane PFS werd niet bereikt in de subgroepen van patiënten ≥ 65 jaar en < 65 jaar in de ribociclib + letrozol-groep. Bij patiënten ≥ 65 jaar was het totale responspercentage (Orr) in de ribociclib-groep versus placebo-groep 37% Versus 31%, vergeleken met 44% Versus 25% bij patiënten < 65 jaar.
Kaplan-Meier curven die PFS resultaten laten zien voor A patiënten van < 65 jaar, B patiënten van ≥ 65 jaar, C patiënten met viscerale metastasen, d patiënten met een hoge ziektelast en e patiënten met de novo ziekte. BI betrouwbaarheidsinterval, HR hazard ratio, NR niet bereikt, PFS progressievrije overleving
het veiligheidsprofiel van ribociclib + letrozol bij patiënten ≥ 65 jaar was vergelijkbaar met dat waargenomen bij patiënten < 65 jaar oud en was consistent met het veiligheidsprofiel van de volledige populatie (Tabel 1) . Graad 3/4 bijwerkingen bij ≥ 20% van de patiënten in beide groepen (ribociclib vs placebo) waren neutropenie (≥ 65 jaar, 60% vs 0%; < 65 jaar, 59% vs 2%) en leukopenie (≥ 65 jaar, 21% vs 1%; < 65 jaar, 21% vs 1%); graad 3/4 verhoging van leverenzymen werd gemeld bij 9% vs 2% van de patiënten ≥ 65 jaar en 10% vs 3% van de patiënten < 65 jaar. Stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen in de ribociclib + letrozol-groep kwam voor bij respectievelijk 13% en 12% van de patiënten ≥ 65 en < 65 jaar. Dosisonderbrekingen als gevolg van bijwerkingen in de ribociclib-groep traden op bij 71% van de patiënten ≥ 65 jaar en bij 66% van de patiënten < 65 jaar. Dosisreducties als gevolg van bijwerkingen in de ribociclib + letrozol-groep traden op bij respectievelijk 53% en 49% van de patiënten ≥ 65 en < 65 jaar. Neutropenie was de meest voorkomende bijwerking die leidde tot dosisonderbrekingen of-verlagingen in beide groepen. De dosisintensiteit van ribociclib was 86% bij patiënten ≥ 65 jaar en 90% bij patiënten < 65 jaar. In de ribociclib-groep had 1 patiënt ≥ 65 jaar een graad 3 verlengde QTcF (> 500 ms). Robuuste PFS-gegevens en een laag percentage dosisreducties en-stopzettingen suggereren dat ribociclib + letrozol een effectieve eerstelijnsbehandeling is, ongeacht de leeftijd.
viscerale ziekte
bij MONALEESA-2 hadden 393 patiënten (59%) viscerale metastasen (waaronder lever, long en/of andere metastasen) (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). De primaire reden voor stopzetting van de behandeling in beide subgroepen was ziekteprogressie bij 28% Versus 47% van de patiënten met viscerale ziekte (ribociclib Versus placebogroep). Het behandelingsvoordeel met ribociclib + letrozol werd waargenomen bij patiënten met viscerale metastasen (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (Fig. 2c). Mediane PFS werd niet bereikt (95% BI 19,3 tot niet bereikt) in de ribociclib–groep en was 13,0 maanden (95% BI 12,6–16,5) in de placebogroep (HR = 0,535; 95% BI 0,385-0,742). Bij patiënten met ≥ 3 metastasen (hoge ziektelast; Fig. 2d), werden vergelijkbare resultaten waargenomen (Verma s et al. Ribociclib + letrozol versus placebo + letrozol in postmenopausal vrouwen met HR+ / HER2-gevorderde borstkanker en een hoge ziektelast. Poster gepresenteerd op de Impakt Breast Cancer Conference, Brussel, België; 4-6 mei 2017). De mediane PFS was 19,3 maanden (95% BI 17,1 tot niet bereikt) in de ribociclib + letrozol groep Versus 12,8 maanden (95% BI 9,8–16,5) in de placebo + letrozol groep (HR = 0,456; 95% BI 0,298–0,700). Het 12 maanden PFS-percentage was 71,5% in de ribociclib + letrozol-groep Versus 53,5% in de placebo + letrozol-groep. Een analyse van de beste totale respons (Bor) per RECIST v1.1 toonde aan dat 45% van de patiënten in de ribociclib + letrozol groep Versus 35% in de placebo + letrozol groep een BOR van volledige of gedeeltelijke respons had.
behandeling met Ribociclib + letrozol bij patiënten met viscerale metastasen vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als waargenomen in de volledige populatie, ongeacht de ziektelast (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016; Verma s et al. Ribociclib + letrozol versus placebo + letrozol in postmenopausal vrouwen met HR+ / HER2-gevorderde borstkanker en een hoge ziektelast. Poster gepresenteerd op de Impakt Breast Cancer Conference, Brussel, België; 4-6 mei 2017) (Tabel 1). Bij patiënten met een lage ziektelast waren dosisonderbrekingen en-verlagingen voor ribociclib (in de ribociclib + letrozol-groep) vereist bij respectievelijk 153 (77,7%) en 109 (55,3%) patiënten.; voor placebo (in de placebo + letrozol-groep) waren dosisonderbrekingen en-verlagingen vereist bij respectievelijk 79 (40,3%) en 12 (6,1%) patiënten (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). Stopzetting van de behandeling werd gemeld bij 83 patiënten (42%) in de ribociclib-groep en 111 patiënten (57%) in de placebogroep, waarvan 8% in de ribociclib-groep en 2% in de placebogroep gerelateerd waren aan bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting in de ribociclib-groep waren een verhoogd alaninetransaminase (alat; 4,6%), braken (4,1%), een verhoogd aspartaattransaminase (ASAT; 2,5%) en misselijkheid (1,5%). In de subgroep met hoge ziektelast waren bijwerkingen de oorzaak van dosisreducties met ribociclib bij 50% van de patiënten (versus 4% met placebo) en de oorzaak van dosisonderbrekingen bij respectievelijk 74% en 11% van de patiënten in de ribociclib-groep en de placebogroep (Verma s et al. Ribociclib + letrozol versus placebo + letrozol in postmenopausal vrouwen met HR+ / HER2-gevorderde borstkanker en een hoge ziektelast. Poster gepresenteerd op de Impakt Breast Cancer Conference, Brussel, België; 4-6 mei 2017). Vaak voorkomende bijwerkingen in de subgroep viscerale metastasen worden weergegeven in Tabel 1. Neutropenie en leukopenie waren de meest voorkomende bijwerkingen graad 3/4 ongeacht de ziektelast. Deze subanalyse benadrukt dat ribociclib + letrozol significant klinisch voordeel kan bieden voor patiënten met viscerale metastasen.
botaandoening
borstkanker kan de botgezondheid van patiënten nadelig beïnvloeden. Naar schatting gemetastaseerd tot in het bot bij ongeveer 65% tot 85% van de patiënten tijdens het ziekteverloop . Bot vertegenwoordigt ook de eerste plaats van metastase voor 26% tot 50% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker , en ongeveer 70% van de patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker vertonen gemetastaseerde botziekte . In de MONALEESA-2-studie waren de resultaten van de subgroep met alleen botziekte (ribociclib-groep, n = 69; placebogroep, n = 78) vergelijkbaar met die in de totale populatie (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). Het aantal PFS-voorvallen was 18 vs 32 in de ribociclib + letrozol-groep versus de placebo + letrozol-groep. De mediane PFS bij patiënten met alleen-botziekte werd niet bereikt vs 15,3 maanden in respectievelijk de ribociclib + letrozol Groep vs placebo + letrozol groep (HR = 0,690; 95% BI 0,381–1,249). Een BOR van volledige of gedeeltelijke respons werd waargenomen bij 10% van de patiënten in de ribociclib + letrozol groep en bij 4% in de placebo + letrozol groep.
Ribociclib + letrozol bij patiënten met alleen botziekte had een veiligheidsprofiel dat overeenkomt met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in de volledige populatie (Burris HA et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker met viscerale metastasen of botziekte: een subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie. Poster gepresenteerd op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (Tabel 1). De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen in de ribociclib + letrozol Groep (≥ 20% van de patiënten) waren neutropenie en leukopenie. Stopzettingen als gevolg van bijwerkingen in de ribociclib + letrozol groep werden gemeld bij één patiënt voor elk van de volgende bijwerkingen: verhoogd ALT, verhoogd AST, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit, gewrichtsstijfheid, depressie en interstitiële longziekte. Dosisonderbrekingen en-verlagingen waren vereist in de ribociclib + letrozol-groep bij respectievelijk 54 (78,3%) en 35 (50,7%) patiënten en in de placebo + letrozol-groep bij respectievelijk 30 (39,0%) en 3 (3,9%) patiënten. Resultaten van MONALEESA-2 suggereren dat combinatietherapie met ribociclib en letrozol kan helpen bij het verminderen van de progressie van de ziekte in het bot; deze waarnemingen zijn echter in een kleine steekproefgrootte en moeten verder worden bevestigd in grotere subgroepen.
de novo ziekte
patiënten met gevorderde borstkanker worden geclassificeerd als patiënten met gevorderde borstkanker indien zij zich presenteren met gevorderde borstkanker, maar niet eerder gediagnosticeerd zijn met een eerder stadium van borstkanker, noch eerder behandeld zijn en recidiverend zijn. Het voordeel van behandeling met ribociclib + letrozol bleef behouden bij 227 patiënten (34%) die in het MONALEESA-2-Onderzoek De novo gevorderde borstkanker hadden . De behandeling werd stopgezet bij 30% vs 43% van de patiënten met de novo gevorderde borstkanker in de ribociclib vs placebogroepen. Bij patiënten met de novo gevorderde borstkanker was de mediane relatieve dosisintensiteit voor placebo + letrozol 100%; de relatieve dosisintensiteit van ribociclib + letrozol bleef gehandhaafd op 88% ondanks dosisaanpassingen.
progressievrije overleving was verlengd bij patiënten met de novo gevorderde borstkanker in de ribociclib–groep versus de placebogroep (HR = 0,45; 95% BI 0,27-0,75) (Fig. 2e). Mediane PFS werd niet bereikt in de ribociclib-Groep vs. 16.4 maanden in de placebogroep. Het 12 maanden PFS-percentage bij patiënten met de novo gevorderde borstkanker was 82% in de ribociclib-groep Versus 66% in de placebogroep. Bij alle patiënten met de novo gevorderde borstkanker was de ORR (ribociclib vs placebo) 47% vs 34% en de CBR was 83% vs 77%. Onder de patiënten met de novo gevorderde borstkanker die meetbare ziekte hadden bij baseline, was de ORR (ribociclib vs placebo) 56% vs 45% en de CBR was 82% vs 77% .
Ribociclib + letrozol bij patiënten met de novo gevorderde borstkanker had een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als waargenomen in de volledige populatie (Tabel 1) . De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 20% van de patiënten met de novo gevorderde borstkanker; ribociclib vs placebo) waren neutropenie (55% vs 1%) en leukopenie (21% vs 0); graad 3/4 verhoogde AST kwam voor bij 6% van de patiënten in de ribociclib-groep en geen in de placebogroep. De incidentie van verhoogde ALAT-bijwerkingen werd niet gemeld. Bijwerkingen veroorzaakten dosisverlagingen bij 48% en 5% van de patiënten en veroorzaakten dosisonderbrekingen bij 66% en 15% van de patiënten in respectievelijk de behandelingsgroepen met ribociclib en placebo. Neutropenie was de meest voorkomende bijwerking die leidde tot onderbreking of verlaging van de dosis (49% van de patiënten in de ribociclib-groep). Gegevens van MONALEESA-2 suggereren dat ribociclib een aanzienlijk klinisch voordeel biedt in de de novo subset, met een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van de totale populatie.
eerdere behandeling
geschat wordt dat ongeveer 20% tot 40% van de patiënten die zich bij de eerste diagnose met niet-gemetastaseerde borstkanker presenteren, uiteindelijk zullen terugvallen en een volgende behandeling voor recidiverende ziekte zullen krijgen . Het effect van eerdere (neo)adjuvante behandeling op de respons op daaropvolgende therapie is echter onbekend . In MONALEESA-2 hadden 220 patiënten (66%) in de ribociclib + letrozol-groep en 221 patiënten (66%) in de placebo + letrozol-groep recidiverende borstkanker. In het algemeen werd een PFS voordeel van ribociclib + letrozol versus placebo + letrozol waargenomen bij patiënten met recidiverende borstkanker (HR = 0,60; 95% BI 0,45–0,81) . Bovendien werd in een analyse uitgevoerd in de bijgewerkte dataset (data cut-off, 2 januari 2017) het PFS-voordeel van de behandeling met ribociclib gehandhaafd ongeacht de behandelingsvrije interval (TFI) duur (Blackwell KL et al. Verdere behandeling voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker die ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol in de Fase III MONALEESA-2 studie kregen. Poster gepresenteerd op het San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Ribociclib + letrozol verbeterde PFS versus placebo + letrozol bij patiënten met TFI ≤ 24 maanden (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; 95% BI 0,296–0,701) en TFI > 24 maanden (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0,455; 95% BI 0,287–0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
progressievrije overleving werd ook geanalyseerd op basis van het type eerdere therapie dat werd ontvangen in de (neo)adjuvante settings (interim PFS cut-off). In de ribociclib-groep hadden 146 patiënten (44%) eerder (neo)adjuvante chemotherapie en 175 patiënten (52%) eerder (neo)adjuvante ET (Conte P et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker die eerder (neo)adjuvante therapie kregen: een subgroepanalyse van de monaleesa-2 studie. Poster gepresenteerd op de St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wenen, Oostenrijk; 15-18 maart 2017). In de placebogroep hadden respectievelijk 145 (43%) en 171 (51%) patiënten voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie en (neo)adjuvante ET. Er waren 74 patiënten (37 in elke behandelingsgroep) die kortdurend (≤14 dagen) letrozol of anastrozol hadden gekregen voor gevorderde borstkanker voorafgaand aan inclusie; 36 van deze patiënten hadden ook voorafgaand (neo)adjuvans ET gekregen (ribociclib-Groep, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib verhoogde significant de PFS versus placebo bij patiënten die eerder (neo)adjuvante chemotherapie hadden gekregen (HR = 0,548; 95% BI 0,384–0,780) of ET (HR = 0,538; 95% BI 0,384–0.754) en bij patiënten zonder voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie (HR = 0,548; 95% BI 0,373–0,806) of ET (HR = 0,570; 95% BI 0,380–0,854) (Conte P et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker die eerder (neo)adjuvante therapie kregen: een subgroepanalyse van de monaleesa-2 studie. Poster gepresenteerd op de St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wenen, Oostenrijk; 15-18 maart 2017) (Fig. 3a, b). Bij patiënten met voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie of ET was de mediane PFS (ribociclib vs placebo) 19,3 maanden vs 13.0 maanden voor elk van deze subgroepen. Voor patiënten die niet eerder (neo)adjuvante chemotherapie of ET hadden gekregen, werd de mediane PFS niet bereikt in de ribociclib-groep en was 19,2 maanden voor de placebo-subgroepen. Eerdere therapie bleek de respons op ribociclib en letrozol niet te beïnvloeden op basis van overeenkomsten in uren van patiënten met en zonder eerdere blootstelling aan het behandelingsregime. Bij patiënten met voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie was de ORR 38% in de ribociclib-groep Versus 24% in de placebogroep; de ORR was respectievelijk 43% en 30% in de ribociclib-en placebogroep bij patiënten zonder voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie. Bij patiënten met eerder (neo)adjuvans ET was de ORR 38% in de ribociclib-groep en 26% in de placebogroep; de ORR was respectievelijk 43% en 29% in de ribociclib-en placebogroep bij patiënten zonder eerder (neo)adjuvans ET.
Kaplan-Meier curven die PFS resultaten laten zien voor A patiënten met of zonder voorafgaande CT, en B patiënten met of zonder voorafgaande ET in MONALEESA-2. BI betrouwbaarheidsinterval, CT chemotherapie, et endocriene therapie, HR hazard ratio, NR niet bereikt, PFS progressievrije overleving
het veiligheidsprofiel van ribociclib was consistent met dat van andere subgroepen (Conte P et al. Eerstelijnsribociclib + letrozol bij patiënten met HR+/HER2– gevorderde borstkanker die eerder (neo)adjuvante therapie kregen: een subgroepanalyse van de monaleesa-2 studie. Poster gepresenteerd op de St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wenen, Oostenrijk; 15-18 maart 2017). Stopzetting van de DOSIS als gevolg van bijwerkingen trad op bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten in de ribociclib-of placebogroep die eerder chemotherapie hadden ontvangen en bij 10% en 2% van de patiënten die niet eerder chemotherapie hadden ontvangen. Bijwerkingen leidden tot stopzetting van de behandeling bij respectievelijk 9% vs 2% van de patiënten met voorafgaande ET en 6% vs 3% van de patiënten zonder voorafgaande ET in de ribociclib-groep versus de placebogroep. Over het geheel genomen suggereren de bevindingen uit de patiëntsubgroep met eerdere behandeling dat ribociclib even werkzaam is bij patiënten die eerder behandeld werden voor gevorderde borstkanker en bij patiënten die dat niet deden. De bevindingen bieden ook verdere ondersteuning voor eerstelijnsbehandeling met ribociclib in combinatie met letrozol voor recidief van de ziekte tijdens of na chemotherapie of ET.
subgroepanalyses in studies met andere CDK4 / 6-remmers en fulvestrant
directe vergelijkingen van werkzaamheidsbevindingen tussen studies dienen over het algemeen vermeden te worden vanwege verschillen in onderzoeksopzet die de interpretatie kunnen verstoren. Beperkte gegevens zijn beschikbaar uit studies met de CDK4 / 6-remmers palbociclib en abemaciclib, evenals fulvestrant, bij patiënten met HR+/HER2− gevorderde borstkanker. Subgroepanalyses van PALOMA-1 toonden aan dat palbociclib + letrozol ook de mediane PFS verbeterde in vergelijking met letrozol alleen in verschillende subgroepen, zoals oudere patiënten (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met ductaal en lobulair carcinoom, en patiënten met metastase alleen in bot of op viscerale of andere plaatsen . De totale steekproefgrootte van de studie was echter veel kleiner (n = 165) dan MONALEESA-2, waardoor de gevolgtrekking van zinvolle vergelijkingen moeilijk is. Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid van de verschillende subgroepen in PALOMA-2 met palbociclib + letrozol behandeling zijn beperkt en komen meestal overeen met de totale werkzaamheid van het onderzoek . Gegevens uit subgroepanalyses in MONARCH 3 tonen klinisch voordeel aan van abemaciclib + niet-steroïdale aromataseremmer in de meeste patiëntsubgroepen (Goetz MP et al. Het voordeel van abemaciclib in prognostische subgroepen: een verkennende analyse van gecombineerde gegevens uit de MONARCH 2 en 3 studies. Mondelinge presentatie op San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Opgemerkt zij dat in deze verkennende subgroepanalyses geen PFS–voordeel met toevoeging van abemaciclib werd gevonden bij patiënten met TFI ≥ 36 maanden (HR = 0,833; 95% BI 0,457-1,517); ter vergelijking: patiënten met een TFI > 36 maanden in MONALEESA-2 hadden een PFS-voordeel met ribociclib + letrozol (Blackwell KL et al. Verdere behandeling voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker die ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol in de Fase III MONALEESA-2 studie kregen. Poster gepresenteerd op het San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Hoewel werkzaamheidsgegevens verkregen met de meeste subgroepen in het FALCON-onderzoek consistent waren met de totale populatie en superioriteit van fulvestrant aantoonden, werd geen PFS–voordeel van fulvestrant vs anastrozol waargenomen bij patiënten met viscerale metastasen (HR = 0,99; 95% BI 0,74-1,33) en was de mediane PFS korter in de fulvestrant-groep (13,8 maanden vs 15,9 maanden; P = 0,0092) . Daarom zullen toekomstige studieresultaten van ribociclib in combinatie met fulvestrant van belang zijn om af te leiden of de combinatie deze resultaten kan veranderen.