Study selection

in totaal werden 4.999 artikelen geïdentificeerd in de eerste zoekopdrachten uit acht databases (n = 4.997) en andere bronnen (n = 2). Er waren 682 records overgebleven na het verwijderen van duplicaten waarin 636 citaties die procedure waren of geen risicofactoren bevatten, werden uitgesloten bij titel en abstracte screening. Er waren 32 artikelen opgenomen in systematische herziening5,9,10,11,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40 en 3 case-control studies19, 37, 38 in de meta-analyse na volledige tekst evaluatie. Het stroomschema van PRISMA, waarin het selectieproces van de studie wordt beschreven, is weergegeven in Fig. 1.

prisma stroomdiagram van het study selection process.

Onderzoekskarakteristieken

de belangrijkste onderzoekskarakteristieken werden getoond in de aanvullende appendix tabel S1. Opgenomen studies met verschillende studieontwerpen werden uitgevoerd in 9 verschillende landen. Hiervan waren er 1 gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek10, 3 casestudy ’s waarin 1 gematchte casestudy37, 1 retrospectieve casestudy38 en 1 prospectieve casestudy’ S19, 28 beschrijvende studies waaronder 3 volksgezondheidsbewakingsstudies27, 40, 41,2 outbreakonderzoeken 36, 39 en 1 epidemiologische analyse in China23, een populatieonderzoek naar een voedselveiligheidscampagne30 en een retrospectieve cohort die de risicofactor voor S. identificeert. suis mortality34, 3 retrospectieve beoordelingen16, 20, 21 en 17 case reports of case series 9,11,13,14,15,17,18,22,24,25,26,28,29,31,32,33,35. Er waren 27 artikelen in het Engels en 5 in andere talen; 3 in Chineese23, 24, 37 en 1 in Kroatie17 en Thai40.de meerderheid van de studies kwam uit Azië, voornamelijk uit Thailand, China, Hongkong en Vietnam. Veertien studies waren afkomstig uit Thailand16,18,20,21,26,27,28,29,30,31,33,34,39,40, vier waren van elk China23,24,36,37, Hongkong11,15,22,25 en Vietnam10,19,35,38, twee studies waren van Nederland9,13, en één studie van elk Japan14, Servië17, het UK32 en Togo41. Twee van de vier artikelen uit China waren afkomstig van epidemiologisch onderzoek bij de uitbraak van Sichuan in 200536,37.

het jaar waarin de studies werden gepubliceerd varieerde tussen 1983 en 2017. Het aantal patiënten in elk onderzoek varieerde van 4 tot 215 patiënten.

risico van bias assessment

de resultaten van risico van bias assessment voor de drie case-control studies met behulp van de Newcastle Ottawa Scale (NOS) staan in Tabel 1. Uit de resultaten bleek dat drie studies van uiteenlopende kwaliteit waren. Op basis van een algemene beoordeling in termen van “selectie”, “vergelijkbaarheid” en “bepaling van de blootstelling” was er slechts één studie die een hoge score19 behaalde, terwijl één studie elk kan worden geclassificeerd als gematigd38 en laagkwaliteit37.

zowel” selectie “als” blootstelling ” waren over het algemeen vrij zwak in de onderzochte onderzoeken. In twee studies werd gebruik gemaakt van communautaire controlegroepen19,37, terwijl in één studie patiënten met niet-S. suis sepsis werden gediagnosticeerd als controlegroep38. De definitie van gevallen werd voldoende toegelicht in studies met een hoge en matige score 19.38,maar de representativiteit van de gevallen werd slechts in één studie38 vermeld.

slechts één onderzoek leverde een hoge “vergelijkbaarheid” kwaliteitsscore op19. Geen van de twee resterende studies werd gecorrigeerd voor confounders37,38. Bij één van deze studies werd gebruik gemaakt van een medisch dossier voor de vaststelling van de blootstellingsstatus38, terwijl de andere een vragenlijst gebruikte zonder de interviewers te verblinden voor case-en controlestatus37. Geen van de studies leverde de informatie over het non-responspercentage op of behandelde de kwestie.

de geïncludeerde gerandomiseerde gecontroleerde studie was een laag risico op bias gebaseerd op RoB 2.010. Het oordeel werd onderbouwd in de aanvullende appendix tabel S2.

patiëntkenmerken

van de 32 geïncludeerde onderzoeken werden in totaal 1.454 gevallen van Streptococcus suis gemeld. De meerderheid van de patiënten waren mannen, waaronder meer dan twee derde van de S. suis-gevallen, behalve in de studie door Kerdsin et al. (2009)waarin er een relatief hoger aantal vrouwelijke patiënten was in vergelijking met andere studies21. De meerderheid van de gevallen waren Aziatisch, met name uit Thailand, Vietnam en China, terwijl de minderheid patiënten waren uit Europese landen waar de gevallen grotendeels beroepsgerelateerd waren. Er waren slechts 15 Afrikaanse patiënten afgeleid van een populatie-gebaseerde surveillance studie bij Togo41

S. suis patiënten waren over het algemeen gezonde volwassenen voordat ze de infectie kregen. De gemiddelde leeftijd varieerde tussen 37 en 63 jaar. Een lagere gemiddelde leeftijd werd vastgesteld in 2 studies16,28. De gemiddelde leeftijd werd in de meeste studies9 gemeld.,11,13,14,15,16,18,20,22,23,24,26,29,30,31,32,33,34,35,38 terwijl 6 studies de waarde in median10 rapporteerden,21,25,27,36,39. Noch de gemiddelde noch de mediane leeftijd werden gemeld in 3 studies17,37,41 (zie aanvullende appendix tabel S1. Belangrijkste kenmerken van de studie).

de onderzoekspopulatie bestond voornamelijk uit S. suis meningitis die werd vastgesteld uit onderzoeken bij patiënten met bacteriële meningitis9,10,13,15,19,22,23,28,29,35,41 terwijl de rest patiënten waren gediagnosticeerd met S. suis infection11,14,16,17,18,20,21,24,25,26,27,31,32,33,34,38,39,40,42. De diagnose was in de meeste studies gebaseerd op een standaard bacteriecultuur of op real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR). Echter, S. suis waarschijnlijke of vermoede gevallen gedefinieerd als gevallen met verenigbare klinische ziekte zonder laboratoriumbevestiging werden ook opgenomen in 3 studies36,37 en 39. Meest menselijke S. suis infecties werden veroorzaakt door serotype 2 stam. Een vóórkomen van infecties van het serotype 14 werd sporadisch gemeld, voornamelijk uit het noorden, Thailand21, terwijl er zeer weinig serotype 14 isolaten werden geïdentificeerd in Vietnam10. Serotype 4 stam en untypable serotype werden als zeldzaam9 beschouwd.

risicofactoren

risicofactoren geassocieerd met het verwerven van S. de suis-infectie omvatte de consumptie van rauw varkensvlees, varkensgerelateerde bezigheid, blootstelling aan varkens of varkensvlees, alcoholgebruik, huidbeschadiging vooral tijdens de blootstelling aan varkensvlees en onderliggende ziekten die bijdragen tot immuungecompromitteerde aandoeningen (aanvullende appendix tabel S1.). Hoewel werd aangenomen dat overdracht door schuring van de huid de belangrijkste infectieroute was, werd een voorgeschiedenis van huidbeschadiging tijdens blootstelling of vóór infectie slechts waargenomen in enkele studies (9,5–100%) waarin de meerderheid een klein percentage had9,11,14,23,24,25,31,32,36.

verschillende resultaten werden waargenomen tussen de onderzoeken naar risicofactoren voor de ziekte. Blootstelling aan varkens of varkensvlees en daarmee verband houdende beroepsbezigheden waren de belangrijkste risicofactoren die in een aantal studies14,23,37,38 en 41 werden aangetroffen,terwijl de consumptie van rauw varkensvlees of de blootstelling aan varkens niet aanwezig was bij ongeveer twee derde van de patiënten in andere studies10,16,28,31,33,35. Een hoge frequentie van rauw varkensvlees werd gevonden bij Thaise patiënten, vooral in het noorden van Thailand26, 39, 40. Hoewel alcoholgebruik zelden werd gemeld in eerdere studies, werd in sommige studies in Thailand26,29,40 een relatief hoog aantal alcoholconsumptie gevonden.

ondanks een vergelijkbare studieopzet toonden de drie case-control studies in de meta-analyse verschillende kenmerken aan. De prospectieve case-control studie uitgevoerd in Vietnam omvatte patiënten met invasieve S. suis infectie als gevallen en twee controlegroepen; een ongeëvenaarde ziekenhuis controlegroep en een overeenkomende gemeenschap controlegroep naar woonplaats en leeftijd binnen een 10 jaar range, in een verhouding van 1:In het retrospectieve case-control-onderzoek uit hetzelfde land werden patiënten met S. suis-infectie als cases en patiënten met sepsis bij wie geen S. suis-sepsis werd gediagnosticeerd als controlegroep38. Een gematchte case-control studie in Sichuan, China omvatte met S. suis geïnfecteerde patiënten in de case-groep en personen die binnen 1 week voorafgaand aan de diagnose waren blootgesteld aan gevallen als controlegroep in een verhouding van ten minste 1:137. Een gestandaardiseerde vragenlijst werd gebruikt om predisponerende factoren te onderzoeken in twee studies19, 38. Echter, alleen in de prospectieve case-control studie, werden de interviewers verblind voor case en control status19. In de overeenkomstige case-control werden de interviewers niet verblind en slechts 15 van de 29 patiënten werden persoonlijk geïnterviewd, terwijl de rest bewusteloos was, en de vragenlijsten werden beantwoord door hun relatives37. De medische dossiers werden gebruikt voor de andere studie38.

verschillende casus-en controledefinities werden gebruikt in de studies. Een bevestigd S. suis geval werd in het algemeen gedefinieerd als een opgenomen patiënt met bevestigde S. suis infectie hetzij door bloed/CSF kweek of real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR) in 2 studies19,38, terwijl een geval werd gedefinieerd als S. suis geval bevestigd door laboratorium of klinische diagnose in een studie37.

communautaire controles definitie was vrij vergelijkbaar in twee case-control studies19, 37 behalve dat ze willekeurig werden geïdentificeerd en naar leeftijd overeenkwamen in één studie19 terwijl in één studie alleen ziekenhuis controlegroep werd gedefinieerd als bevestigde niet-S. suis sepsis patiënten tijdens opname 38.

Meta-analyse

in totaal werden 850 deelnemers van 3 geïncludeerde case-control studies geanalyseerd per type controlegroep (community controls en non-S. suis sepsis gediagnosticeerde gevallen). Belangrijke risicofactoren, waaronder de consumptie van rauw varkensvlees, blootstelling aan varkens of varkensvlees, varkensgerelateerde bezigheid en mannelijk geslacht, bleken volgens alle meta-analyses significant geassocieerd te zijn met S. suis-infectie. Sommige proximate aantallen werden gebruikt wegens verschillende categorisering van predisponerende factoren. Het aantal personen dat in het Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome (PRRS) district of aangrenzend gebied leefde en personen die betrokken waren bij het reinigen, snijden en verwerken van varkensvlees werden gebruikt om de populatie te vertegenwoordigen die werd blootgesteld aan varkens of varkensvlees in de overeenkomstige case-control en de retrospectieve case-control studies respectievelijk 37,38. Voor varkensgerelateerde beroepen werd het aantal personen dat betrokken was bij het slachten gebruikt om personen die betrokken waren bij varkensgerelateerde beroepen te vertegenwoordigen, met als rechtvaardiging dat de meeste deelnemers landbouwers waren die gewoonlijk betrokken waren bij het slachten. De resultaten van de meta-analyse met random-effecten op risicofactoren geassocieerd met S. suis infectie werden weergegeven in Fig. 2A-D.

risicofactoren voor Streptococcus suis-infectie; rauwe varkensconsumptie (A), blootstelling aan varkens of varkensvlees (B), mannelijk geslacht (C) en Varkensgerelateerd beroep (D). B) Opmerking: Personen die in het PRRS-district of aan het PRRS grenzend gebied woonden en personen die betrokken waren bij het reinigen, snijden en verwerken van varkensvlees werden gebruikt als proximate aantallen voor de populatie die werd blootgesteld aan varkens of varkensvlees in Huong et al. en Yu et al.37,38 respectievelijk. D) opmerking: in Yu et al. het aantal bij het slachten betrokken personen werd gebruikt om de individuele beroepsbezigheden in verband met varkens te vertegenwoordigen37.

De consumptie van ruw varkensvlees was significant hoger onder de gevallen dan de controles en veel meer uitgesproken in onderzoek door Houng et al. waarin de controlegroep was van non-S. Suis sepsis gevallen (vijg. 2A) 38. Omgekeerd was de algemene schatting sterker bij studies met controles afgeleid van de Gemeenschap voor varkens-gerelateerde beroep, terwijl een zwakkere positieve associatie werd waargenomen wanneer de controlegroep niet-S. Suis sepsis patiënten waren (Fig. 2C) 19,37,38 en was bijna 6 keer hoger in gevallen dan controles in de studie met controles afkomstig van patiënten met sepsis in het ziekenhuis zonder S. suis 38.

De blootstelling aan varkens of varkensvlees was ongeveer 3 tot 4 keer hoger in gevallen dan de controlegroep in studies met controles afkomstig van ziekenhuizen niet-S. Suis sepsis gediagnosticeerde patiënten en gemeenschap respectievelijk (Fig. 2B) 19,37,38. De resultaten waren consistent bij alle analyses en er was geen significante heterogeniteit. Er werd vastgesteld dat de studies met communautaire controles19,37 over het algemeen nauwkeurigere waarden lieten zien in vergelijking met de studie met controles38 die afkomstig was van niet-S. Suis sepsis cases38.

klinische manifestaties en resultaten

Meningitis was de meest voorkomende klinische presentatie, gevolgd door septiceamia en artritis waarbij een optreden van gevallen die later sepsis artritis ontwikkelden ook werd gemeld (aanvullende appendix tabel S1). Het spectrum van de tekenen en symptomen van de presentaties waren in alle studies vergelijkbaar. De meeste patiënten met meningitis ontwikkelden klassieke symptomen van meningitis, waaronder ernstige hoofdpijn, hoge koorts, nekstijfheid en een verandering in de mentale status9. Petechieën of andere huidafwijkingen waren aanwezig in enkele onderzoeken variërend van 3% tot 7% bij S. suis meningitis9,10,22.

Endocarditis kwam gewoonlijk minder vaak voor, terwijl endopthalmitis en spondylodiscitis 38 als zeldzame manifestaties werden beschouwd. In tegenstelling, bleek dat infectieuze endocarditis was een van of de meest voorkomende klinische presentaties gevonden in twee case series ondanks geen onderliggende hart-en vaatziekten in de meeste patiënten opgenomen 11,33. De meest voorkomende vegetatieplaats was aorta-involvement33. Het percentage gevallen dat toxisch shock syndroom (TSS) ontwikkelde was vrij klein, ongeveer 2-28% in de meeste studies10,11,18,34,35,36,39 behalve in 2 epidemiologische studies in China (62% en 50%)24,37. Toxic shock syndrome (TSS) en subacute endocarditis (SBE) werden geassocieerd met hoge mortaliteit volgens een reeks van 43 patiënten uit Thailand, 80% en 50% onder patiënten met respectievelijk TSS en SBE18. TSS-gevallen waren jonger met een kortere incubatietijd, een lagere totale serumeiwit – en antilichaamspiegels in vergelijking met niet-TSS-patiënten18.

incubatietijd werd gegeven in 14 studies, de mediane tijd vanaf blootstelling tot aanvang varieerde tussen 1 en 4,8 dagen9,10,11,16,17,18,24,25,27,29,30,34,36,41. De meeste infecties traden op tijdens de zomermaanden 11,15,22,25,35,36 of het regenseizoen 20, 26, 33.

het sterftecijfer van de ziekte was laag in vergelijking met meningitis veroorzaakt door andere agentia (0-33, 3%)9,10,11,14,16,17,18,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,38,39,41. De incidentie van doofheid was echter hoog in de meeste onderzoeken en grotendeels gevolgen van het meningitissyndroom (7-93%)9,10,11,13,14,15,16,17,18,20,21,22,24,25,26,28,29,30,31,32,33,34,35,38,40,41. Gehoorverlies was meestal blijvend zodra het al begon, zelfs na een succesvolle behandeling met meningitis22. Vestibulaire dysfunctie of ataxie kwam ook vaak voor (8-80%)11,17,24,26,29,32,35 en kwam voor in de helft van de gevallen van meningitis in een casusserie 26 terwijl in enkele studies (4-60%)17,35,41 visueel verlies werd waargenomen.

sterfgevallen waren voornamelijk het gevolg van andere complicaties in plaats van meningitis, waaronder multipele orgaanfailure33, gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC)22,31, bacteriële peritonitis, sepsis en infectieuze endocarditis31. Het recidiefpercentage was klein en werd normaal met succes behandeld met voortzetting van de penicilline-of combinatietherapie 9.

behandelingen

De meeste S. suis-isolaten waren gevoelig voor penicilline of cefalosporines10,11,14,15,22,25,29,33,41. Behandeling met hoge doses intraveneus penicilline G was bij de meeste patiënten zeer effectief22. Het gemiddelde van de minimum inhibitory concentration (Mic) voor penicilline varieerde van 0,015 tot 0,06 mg / mL11,14,15,22,31,33. Tetracycline-en macrolideresistentie kwam vaak voor10, 11,14,25, 41, terwijl er weinig gevallen met meervoudige antimicrobiële resistentie werden opgemerkt31.

gemiddelde behandelingsduur varieerde van 7 tot 42 dagen10,11,13,16,20,21,27,29,30,31,34,35,36,38. Meestal was een langere behandelingsduur nodig in geval van complicaties, waaronder meningitis,spondylocitis en endocarditis31, 33. Combinatietherapie met penicilline of cefalosporine plus aminoglycoside bleek effectief te zijn bij de behandeling van infectieuze endocarditis33.

adjuvante therapie met dexamethason bleek het risico op gehoorverlies en neurologische complicaties te verminderen volgens de gerandomiseerde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie included10. Daarentegen kon het effect van steroïden tegen bescherming tegen gehoorverlies niet worden vastgesteld volgens de twee opgenomen cases26,35.