deoarece aproximativ 1.300.000 de persoane mor din cauza traumei severe, este una dintre principalele cauze de deces din lume . Hemoragia joacă un rol important în decesele cauzate de traume; reprezintă 30 până la 40% din decesele cauzate de traume și, de asemenea, crește mortalitatea leziunilor sistemului nervos central . În plus, controlul inadecvat al hemoragiei în tratamentul inițial este considerat a fi principala cauză a deceselor potențial prevenibile care apar după sosirea în spitale .

acidul Tranexamic (TXA) este un medicament antifibrinolitic de lungă durată care a fost dezvoltat în Japonia în 1965 . Din punct de vedere istoric, este utilizat în mod obișnuit pentru reducerea pierderii de sânge în situații perioperatorii, inclusiv intervenții chirurgicale cardiace, ortopedice, orale, ginecologice și urologice . Mai multe meta-analize au elucidat eficacitatea TXA asupra necesarului de transfuzii de sânge . În 2010, rezultatele randomizării clinice a unui antifibrinolitic în studiul semnificativ hemoragia 2 (CRASH-2), primul studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo, care evaluează efectele TXA la pacienții cu traume, au fost publicate în Lancet . După lansarea rezultatelor sale senzaționale, protocolul principal de tratament în traumă sa schimbat la nivel mondial pentru a include administrarea TXA . Cu toate acestea, utilizarea nerestricționată a TXA a fost criticată și reconsiderată, deoarece mai multe studii au subliniat potențialele sale efecte dăunătoare .

în această revizuire, vom explora beneficiile, precum și daunele introduse de TXA la pacienții cu traume pentru a afla cea mai bună opțiune de tratament.

Fiziopatologia coagulopatiei induse de traume

hemoragia poate duce la coagulopatie din cauza mai multor factori: șoc, acidemie, hipotermie și hemodiluție după resuscitare. Un studiu recent a arătat că o anomalie hemostatică este identificată la 25% dintre pacienții cu traume și este asociată cu creșterea mortalității . Sistemul de coagulare din circulație este activat imediat după traumă printr-o producție crescută a factorului tisular, generarea de trombină și activarea acestuia . În același timp, hipoxia tisulară și ischemia indusă de șocul hemoragic măresc eliberarea activatorului tisular-plasminogen (t-PA) din corpurile endoteliale Weibel-Palade și provoacă fibrinoliză . Acestea sunt patogeneza cheie a coagulo-fibrinopatiei în urma traumei. Cu alte cuvinte, coagulopatia indusă de traume în faza timpurie a traumei poate fi clasificată în coagulare intravasculară diseminată (DIC) cu un fenotip fibrinolitic . Aceasta duce la sângerare sistemică care nu poate fi tratată prin proceduri chirurgicale și are ca rezultat o mortalitate și morbiditate ridicate. Aceste constatări sugerează că tratamentul împotriva hiperfibrinolizei reduce mortalitatea traumei severe cu hemoragie semnificativă.

o creștere a inhibitorului activator de plasminogen-1 (PAI-1) ar trebui să aibă loc în sistemul de coagulare / fibrinoliză în etapa următoare. Deoarece este principalul inhibitor al T-PA, previne formarea plasminei. Diferența dintre eliberarea t-PA și creșterea PAI-1 În starea de hipoperfuzie este considerată a fi de câteva ore . Astfel, faza opririi fibrinolitice urmează imediat după faza DIC cu fenotipul fibrinolitic. Prin urmare, agenții antifibrinolitici utilizați în faza ulterioară a traumei pot să nu fie benefici și chiar dăunători.

mecanisme farmacologice ale TXA

TXA este un derivat sintetic al aminoacidului lizină care inhibă fibrinoliza . Plasminogenul plasmatic este activat și transformat în plasmină de t-PA în prezența fibrinei. Plasmina degradează în principal fibrina în produși de degradare a fibrinei/fibrinogenului. Procesul de degradare necesită conectarea situsurilor de legare a lizinei plasminogenului cu reziduurile de lizină de pe suprafața fibrinei. Deoarece TXA are o afinitate ridicată pentru locurile de legare a lizinei plasminogenului, blochează interacțiunea plasminogenului cu reziduurile de lizină ale fibrinei și prezintă un efect antifibrinolitic .

deoarece dezvoltarea CID asociată cu fenotipul fibrinolitic poate crește mortalitatea în traume, TXA este potențial benefică pentru pacienții care au dezvoltat anomalii hemostatice în timpul fazei timpurii a traumei. Pe de altă parte, o creștere întârziată a PAI-1 are ca rezultat inhibarea fibrinolizei în faza ulterioară . Administrarea TXA ar putea accelera această schimbare și ar putea dezvolta efecte dăunătoare atunci când este utilizată în timpul fazei de oprire fibrinolitică. De fapt, numeroase studii de cercetare de bază au demonstrat starea pro-trombotică îmbunătățită prin administrarea TXA . Adică, estimarea stării de coagulare / fibrinoliză este destul de importantă pentru a obține cel mai mare beneficiu din administrarea TXA la pacienții cu traume.

studiu CRASH-2

studiul CRASH-2 a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea TXA la pacienții cu traume . Acesta a inclus 20.211 pacienți din 274 de spitale din 40 de țări. Pacienții adulți cu traume care au fost în termen de 8 ore de la rănire, cu hemoragie semnificativă sau considerați a fi expuși riscului de hemoragie semnificativă, au fost eligibili pentru studiu. Hemoragia semnificativă a fost definită ca o tensiune arterială sistolică de <90 mmHg sau ritm cardiac >110 bătăi pe minut sau ambele. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi TXA sau un placebo (soluție salină 0, 9%). TXA a fost perfuzat 1 g pe parcursul a 10 minute ca doză de încărcare, urmat de alte 1 g pe parcursul a 8 ore. Rezultatul principal a fost moartea în spital în termen de 4 săptămâni de la rănire, iar cauza morții a fost clasificată în sângerare, ocluzii vasculare, insuficiență multiorganică, leziuni la cap și altele. Rezultatele secundare au inclus evenimente ocluzive vasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolii pulmonare (PEs) și tromboze venoase profunde (TVP)), care au primit transfuzii de sânge și o transfuzie de unități de produse din sânge.

datele primare privind rezultatele au fost disponibile pentru 20127 pacienți, dintre care 10060 au fost alocați TXA și 10067 cărora li s-a alocat un placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mică în grupul TXA decât în grupul placebo (14,5 față de 16,0%), iar moartea datorată sângerării a fost, de asemenea, semnificativ redusă de TXA (4,9 față de 5,7%). Criteriile finale secundare, inclusiv o cerință pentru intervenția chirurgicală, primirea transfuziilor de sânge și transfuziile unităților de produse din sânge au fost echivalente între cele două grupuri. Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește apariția evenimentelor ocluzive vasculare (1,7 față de 2,0%).deoarece mecanismul așteptat al TXA la pacienții cu traume cu hemoragie semnificativă a fost inhibarea fibrinolizei care a condus la o hemostază îmbunătățită, o analiză exploratorie care a examinat efectul TXA asupra decesului datorat sângerării în funcție de timpul până la tratament a fost publicată în Lancet . În consecință, riscul de deces datorat sângerării a fost redus în două subgrupe care au primit tratament (TXA sau placebo) în 1 oră sau mai puțin și între 1 și 3 ore de la leziune (5, 3 vs.7, 7% și, respectiv, 4, 8 VS. 6, 1%). Pe de altă parte, TXA a crescut riscul de deces din cauza sângerării într-un subgrup care a primit tratament la mai mult de 3 ore după leziune (4,4 față de 3,1%). S-a dovedit că, cu cât TXA este infuzat mai devreme, cu atât impactul pe care îl are asupra morții din cauza sângerării la pacienții cu traume cu sau cu risc de hemoragie semnificativă. Mai mult, administrarea TXA după 3 ore de la rănire poate fi dăunătoare. Aceste rezultate sunt rezonabile, deoarece se știe că mecanismul anomaliilor hemostatice în traumă se schimbă dinamic de la DIC cu fenotipul fibrinolitic în faza timpurie în oprirea fibrinolitică cu niveluri crescute de PAI-1 în faza ulterioară.

Cochrane systematic review

o revizuire sistematică intitulată „medicamente antifibrinolitice pentru leziuni traumatice acute” a fost actualizată în 2015 în baza de date Cochrane Syst Rev.. Trei studii au fost incluse în revizuire, două studii au evaluat efectul TXA, iar celălalt a evaluat efectul aprotininei. Deoarece studiul CRASH-2 a reprezentat mai mult de 99% din populația studiului, rezultatele unei analize comune s-au bazat în principal pe studiu. Rezultatul principal a fost stabilit ca mortalitate la sfârșitul urmăririi. Medicamentele antifibrinolitice au redus riscul de deces din orice cauză (risc relativ (RR) 0,90, interval de încredere 95% (IÎ) 0,85 până la 0,96). Nu au existat diferențe semnificative în rezultatele secundare, inclusiv intervenția chirurgicală, transfuziile de sânge și volumul de sânge transfuzat. Efectele adverse ale medicamentelor antifibrinolitice, cum ar fi PEs, TVP, infarcturile miocardice și accidentele vasculare cerebrale, au fost, de asemenea, evaluate și s-a concluzionat că nu există dovezi că medicamentele antifibrinolitice au avut un efect dăunător asupra riscului de evenimente ocluzive vasculare.

recomandări în orientările aferente

Mai multe orientări s-au referit la TXA după publicarea rezultatelor studiului CRASH-2 (Tabelul 1). Toți au recomandat administrarea precoce a TXA la pacienții cu traume.

Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul CID de către Societatea Internațională pentru tromboză și hemostază (ISTH) a evaluat că studiul CRASH-2 a oferit o calitate moderată a probelor . Ghidul ISTH recomandă administrarea TXA în perioada timpurie de gestionare și, în mod concret, înainte ca nivelurile PAI-1 și alte antifibrinolitice endogene să fie ridicate. Un ghid practic pentru managementul hematologic al hemoragiei majore de către Comitetul britanic pentru standarde în hematologie recomandă, de asemenea, administrarea TXA la pacienții adulți cu traume sau cu risc de hemoragie majoră cât mai curând posibil după o leziune (gradul 1A) .

campania STOP the Bleeding înființată de mai multe societăți legate de medicina de Urgență, Chirurgie, anesteziologie, hematologie și medicină de terapie intensivă în Europa a publicat liniile directoare privind gestionarea sângerărilor majore și a coagulopatiei în urma traumelor . Se recomandă administrarea TXA la pacienții cu traume care sângerează sau prezintă risc de hemoragie semnificativă cât mai devreme posibil (gradul 1A) și la pacienții cu traume hemoragice în decurs de 3 ore după o leziune (gradul 1b). Pe de altă parte, recomandă ca TXA să nu fie administrat după mai mult de 3 ore după o leziune. De asemenea, se referă la administrarea TXA în drum spre spital (gradul 2c). În mod similar, un ghid pentru evaluarea și gestionarea inițială a traumatismelor majore de către Centrul Național de orientare clinică recomandă utilizarea TXA cât mai curând posibil la pacienții cu traume majore și sângerări active sau suspectate . De asemenea, se recomandă ca TXA să nu fie perfuzat atunci când au trecut mai mult de 3 ore după o leziune, cu excepția cazului în care există dovezi de hiperfibrinoliză.

scurt rezumat

luate împreună, toate liniile directoare de mai sus demonstrează recomandarea pozitivă pentru administrarea TXA după studiul CRASH-2 într-o măsură mai mare sau mai mică. Acum, putem folosi într-adevăr TXA pentru toți pacienții cu traume cu hemoragie semnificativă? Sau ar trebui să restricționăm utilizarea TXA la un subset specific limitat de pacienți cu traume? Ian Roberts, unul dintre autorii studiului CRASH-2, a susținut că TXA ar trebui utilizat la toți pacienții cu traume cu risc de sângerare într-un articol de revizuire din J Terapie Intensivă . Desigur, există dovezi puternice că TXA reduce mortalitatea la pacienții cu traume hemoragice, așa cum am menționat mai sus. Cu toate acestea, există încă îngrijorare cu privire la potențialele evenimente adverse . Credem că decizia privind utilizarea terapiei cu TXA depinde de echilibrul dintre eficacitatea și siguranța terapiei.

în studiul CRASH-2, rata evenimentelor ocluzive vasculare nu a diferit semnificativ între grupul TXA și grupul placebo (TXA 1,7 vs .placebo 2,0%); cu toate acestea, mai multe lucrări au subliniat limitările rezultatelor, cum ar fi rata extrem de scăzută a tromboembolismelor venoase (VTE) raportate în studiu. Mai mult, autorii studiului CRASH – 2 au recunoscut că frecvența evenimentelor ocluzive vasculare din studiu ar putea fi sub-raportată . În general, pentru evaluarea siguranței tratamentului, este cu siguranță acceptabil să se aplice rezultatele studiilor observaționale, precum și studiile controlate randomizate (RCT). Astfel, am încercat în continuare să rezumăm pe scurt dovezile pentru siguranța terapiei cu TXA printr-o metodă sistematică de revizuire utilizând atât RCT-uri, cât și studii observaționale.

metode de revizuire sistematică

am efectuat o revizuire sistematică pentru a evalua evenimentele adverse legate de terapia cu TXA, în special evenimentele trombotice (VTE). Am căutat MEDLINE (sursa, PubMed) până în iulie 2016, pentru articole referitoare la TXA la pacienții cu traume. Am selectat studii clinice care au îndeplinit următoarele caracteristici

1. tipuri de studii: RCT și studii observaționale.

2. tipuri de participanți: pacienți adulți în urma unei leziuni traumatice acute. Am exclus studiile numai pentru pacienții cu tulburări de sângerare congenitale, dobândite sau operații chirurgicale planificate.

3. intervenție: administrarea intravenoasă a TXA.

4. Control: placebo sau fără medicamente antifibrinolitice

5. tipuri de măsuri de rezultat: VTE inclusiv PEs și TVP

efectul terapiei TXA asupra VTE

am identificat opt studii care au evaluat riscul de VTE legat de TXA la pacienții cu traume (20365 pacienți/doi TCR și 2752 pacienți/șase studii observaționale studii) (tabelul 2). Riscurile relative cumulate pentru ETV au fost 0.84 (IÎ 95%, 0,68–1,02) în TCR și 1,61 (IÎ 95%, 0,86–3,01) în studiile observaționale (Fig. 1). Rezultatul comun al RCT-urilor a fost derivat doar din procesul CRASH-2. Aici, ne-am concentrat asupra rezultatelor studiilor observaționale, care au indicat o creștere nesemnificativă a riscului de TEV prin terapia cu TXA. S-a observat o eterogenitate semnificativă (I 2 = 52%), iar estimarea punctuală a fiecărui studiu a variat. Două dintre cele șase studii au arătat un risc crescut semnificativ de ETV prin terapia cu TXA, iar trei studii au arătat un risc crescut nesemnificativ de ETV.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Studii clinice randomizate controlate, M-H Mantel-Haenszel, IÎ interval de încredere

aceste rezultate au sugerat că terapia cu TXA poate crește riscul de evenimente adverse trombotice, dar am recunoscut câteva limitări în această revizuire rapidă. Riscul de părtinire în studiile individuale a fost grav din cauza naturii studiului observațional și a datelor combinate neajustate. Majoritatea studiilor observaționale nu au descris detaliile protocoalelor de diagnostic sau ale tratamentelor profilactice pentru VTE. De asemenea, a fost luată în considerare o imprecizie gravă a riscului global estimat de ETV. Deci, calitatea dovezilor cu privire la riscul TEV al terapiei cu TXA a fost foarte scăzută, iar cercetările ulterioare ar putea schimba această estimare.

TXA nu crește rata TEV la populația cu risc crescut de TEV?

spre deosebire de analiza noastră sistematică rapidă prezentată mai sus, Haren și colab. a raportat că TXA a fost asociat cu o îmbunătățire a fibrinolizei, dar nu a crescut rata TEV (TXA 33% vs .no TXA 27%). Populația vizată în acest studiu a fost reprezentată de pacienți cu traumatisme la ATI cu risc ridicat de ETV, definit ca profilul de evaluare a riscului al unui greenfield de 10. În analiza de regresie logistică multivariată ajustată pentru unii confounders, TXA nu a fost semnificativ asociată cu VTE. Acest studiu a fost bine conceput risc scăzut de studiu observațional părtinire și ușor de înțeles principalele rezultate. Luate împreună cu rezultatele contradictorii ale scurtei noastre revizuiri sistematice, este dificil să se ajungă la o concluzie dacă terapia cu TXA este legată sau nu de riscul evenimentelor adverse trombotice.