către Editor:

Orenitram (treprostinil oral, un analog de prostaciclină) a fost aprobat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) în 2013 pentru a îmbunătăți capacitatea de efort la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară Grupul 1 al Organizației Mondiale a sănătății (HAP) și a devenit disponibil pe piață în iunie 2014. Studiul pivot care a stat la baza aprobării FDA a fost studiul clinic randomizat, controlat cu placebo, care a utilizat Orenitram ca monoterapie în HAP (1). Acest studiu clinic randomizat, Treprostinil Oral ca monoterapie pentru tratamentul HAP (FREEDOM-M), a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic la 12 săptămâni în Distanța de testare de 6 minute de mers pe jos corectată cu placebo de 23 m, ceea ce mulți din teren simt că este sub o modificare relevantă clinic a distanței (2). Aprobarea FDA a sugerat, de asemenea, în mod surprinzător utilizarea Orenitramului ca înlocuitor al terapiilor analogice prostanoide deja perfuzate sau inhalate, recunoscând în același timp că această sugestie este nefondată. Studiile de „tranziție” auto-controlate sunt în curs de desfășurare acum și nu au fost încă raportate.

subgrupul exact de pacienți cu HAP care ar beneficia de utilizarea Orenitram este neclar în acest moment. Alte două studii clinice randomizate nu au reușit să arate un beneficiu al Orenitram atunci când sunt combinate cu alte vasodilatatoare specifice HAP (3, 4) (Tabelul 1). Deși studiile cap-la-cap nu au fost făcute și este puțin probabil să fie făcute, dovezile actuale, în opinia mea, nu susțin utilizarea Orenitram ca înlocuitor, alternativă sau adăugare la oricare dintre vasodilatatoarele HAP disponibile în prezent. Acest lucru este deosebit de relevant, deoarece am observat anecdotic că acest medicament este comercializat în zone și facilități în care terapiile prostanoide perfuzate nu sunt disponibile și, prin urmare, Plasa de siguranță a terapiilor eficiente de rezervă (în caz de urgență care necesită o stare de nimic pe gură, cum ar fi trauma sau colecistita acută) nu este disponibilă.

În plus, aprobarea Orenitram ridică întrebări cu privire la criteriile de aprobare a medicamentelor de către FDA pentru HAP în mod specific și pentru alte boli orfane în general. După ce a fost respins de două ori de către FDA, Orenitram a fost ulterior aprobat pe baza a ceea ce văd ca dovezi copleșitoare (Tabelul 1).

deși utilizarea Orenitram la un pacient care se califică medical pentru analogi prostanoizi, dar din orice motiv nu este absolut capabil să primească terapii perfuzate (sau inhalate) și care au fost maximizate pe celelalte terapii orale (adică antagoniști ai receptorilor de endotelină și inhibitori ai fosfo-diesterazei-5 sau stimulatori ai guanilat ciclazei), poate avea sens, beneficiul unei astfel de utilizări este teoretic și fără dovezi solide care să o susțină.

un argument pentru utilizarea Orenitram este că poate fi eficient la pacienții care au acces la doze mai mici și, astfel, au șanse mai mari de a tolera medicamentul și de a obține doze mai mari și probabil mai eficiente, așa cum sugerează FREEDOM-C (3). Cu toate acestea, aș avertiza împotriva analizei subgrupului (5), iar rezultatele FREEDOM-C2 contracarează acest argument (4) (Tabelul 1), deoarece disponibilitatea dozelor inițiale mai mici de Orenitram nu a modificat efectiv rezultatele neutre ale studiului.

alte contraargumente care pot explica, de asemenea, rezultatele studiilor FREEDOM includ faptul că dozele totale obținute în studii nu au fost suficient de mari și că centrele de hipertensiune pulmonară nu au câștigat suficientă experiență în schemele complexe de creștere a dozei până mai târziu, deoarece studiile au fost în desfășurare (inclusiv după punerea pe piață de trei ori pe zi). În opinia mea, aceste afirmații, deși valabile, se încadrează în categoria generării ipotezelor, mai degrabă decât în categoria hard-evidence.riscurile potențiale ale utilizării Orenitramului includ abuzul potențial de înlocuire a altor medicamente HAP cu eficacitate documentată, reasigurarea falsă care duce la întârzierea trimiterii la centrele cu experiență în utilizarea prostanoidelor perfuzate, costul financiar pentru societate, observația mea anecdotică de subapreciere a pericolelor de întrerupere și / sau Reluare bruscă a Orenitramului la dozele inițiale, utilizarea potențială de către furnizori și centre care nu au disponibilitatea prostanoidelor perfuzate ca rezervă în caz de urgență și stabilirea unei priorități pentru un prag inacceptabil de scăzut pentru aprobarea medicamentelor FDA în bolile orfane. Acest raport rezumat (real) de risc și beneficiu (neconfirmat) al utilizării Orenitram în HAP este îngrijorător.

în opinia mea, Orenitram este similar cu locul în care a fost Nesiritida acum un deceniu (6), fără a îndeplini cerințele minime de eficacitate, în timp ce, în același timp, poate priva pacienții cu HAP de alte terapii bine stabilite și eficiente. Comunitatea hipertensiunii pulmonare speră că Orenitram are o soartă diferită de Nesiritide, în așteptarea mai multor date din studiile clinice. Având o terapie analogică prostanoidă orală eficientă, bine tolerată, a fost un vis pentru comunitatea hipertensiunii pulmonare. Din păcate, în opinia mea, nu suntem încă acolo.