boala celulelor secera (SCD) este o tulburare globală de sănătate publică care afectează milioane de oameni din întreaga lume. Este o tulburare monogenică cauzată de o mutație punct A-to-T în gena globină-globină care produce hemoglobină anormală s (Hb S), care polimerizează în stare dezoxigenată, ducând la deformarea fizică sau secera eritrocitelor. Eritrocitele secera promovează vaso-ocluzia și hemoliza, care sunt două caracteristici celulare majore ale bolii. Progresele rapide făcute în înțelegerea geneticii moleculare a SCD în prima parte a secolului 20 nu au fost compensate de progrese comparabile spre înțelegerea complicațiilor sale clinice și dezvoltarea de terapii eficiente. Reevaluarea contemporană a SCD ca produs al interacțiunilor genetice multiple promite să depășească constrângerile istorice ale paradigmei bolii cu o singură genă care a împiedicat inevitabil traducerea descoperirilor cercetării în beneficiul clinic.

două lucrări de referință la sfârșitul anilor 1940 ale laureaților Nobel Linus Pauling și Janet Watson au furnizat bazele moleculare pentru SCD și o strategie rațională pentru tratarea bolii. Publicația de Pauling și colab., Anemia cu celule secera, o boală moleculară, în natură în 1949 a stabilit SCD ca prima boală moleculară umană și a stabilit modelul de moștenire al tulburării și al bolilor monogene în general. În plus, acea lucrare seminală a pus bazele exploziei cunoștințelor în genetica moleculară umană decenii mai târziu, care a dat naștere unei noi discipline numită terapie genică. Publicarea de Watson semnificația numărului redus de celule secera la sugarii Negri a oferit conceptul că hemoglobina fetală (HB F) ameliorează prezentarea clinică a SCD pentru prima dată în 1948, introducând unul dintre cele mai intens studiate domenii ale cercetării SCD. progresele în genetică, mecanismele celulare și moleculare și terapia SCD în cele două decenii care au urmat lucrărilor seminale ale lui Pauling și Watson au fost determinate în primul rând de studii asupra eritrocitelor, care implică polimerizarea HB s și variantele de hemoglobină antisickling, reologia și membrana celulelor roșii. Un punct culminant printre aceste studii a fost lucrarea de referință a lui Kan și Dozy publicată în articolul secvența ADN adiacentă genei structurale Beta-globină umană: relația cu mutația secera. Acest studiu a descris pentru prima dată prezența polimorfismelor cu un singur nucleotid în genomul uman și a inițiat o nouă cale de cercetare care a dus la descoperirea originii multicentrice a mutației secera și a pus bazele studiilor de asociere genetică în SCD, care sunt în prezent un accent major al mai multor investigații. domeniul de aplicare al cercetării SCD s-a extins dincolo de eritrocite în anii 1980 pentru a cuprinde biologia vasculară, în special endoteliul, coagularea și inflamația. Douăzeci de ani mai târziu, cea mai convingătoare dovadă că acești factori joacă un rol critic în patogeneza SCD este demonstrarea faptului că factorul de necroză tumorală indusă de adeziunea leucocitelor la endoteliul vascular asigură evenimentele celulare inițiale ale vaso-ocluziei într-un model de șoarece de SCD. Perspectivele schimbătoare de paradigmă asupra mecanismelor expresiei genei globinei conduse de descoperirea regiunii de control al locusului (LCR) de către două grupuri în anii 1990 au anunțat o nouă eră în cercetarea SCD. În primul rând, aceste informații au ajutat la crearea unor modele transgenice de șoarece reglementate și relevante din punct de vedere clinic ale SCD. În al doilea rând, au permis dezvoltarea unor vectori ADN eficienți pentru terapia genică a SCD care continuă să se îmbunătățească pe măsură ce elementele noi ale sistemelor de livrare a genelor devin disponibile și sunt încorporate în vectorii de generație mai nouă.numărul Special actual al anemiei conține articole de cercetare originale despre progresele înregistrate în inducerea Hb F folosind agenți farmacologici noi și factori artificiali de transcripție a degetului de zinc și un instrument bazat pe web pentru a evalua aderența la terapia cu hidroxiuree. Acest din urmă instrument reprezintă eforturile de integrare a noilor tehnologii pentru a îmbunătăți îngrijirea clinică a persoanelor cu SCD. De asemenea, în această problemă este inclus primul raport al unui grup congolez al Asociației nivelurilor de Hb F cu severitate clinică la această populație. Mai multe articole raportează alterarea mediului redox și leagă acest fenomen de afectarea progenitorului hematopoietic și a funcției celulelor stem îmbunătățite prin tratamentul cu N-acetil cisteină la șoarecii transgenici SCD, migrarea redusă a celulelor progenitoare endoteliale derivate de la copiii care au SCD și, în cele din urmă, o asociere a markerilor de stres oxidativ cu un indice aterogen la adulții cu nefropatie seceră. Ceea ce se știe despre efectele dăunătoare ale secerării asupra tractului genito-urinar și rolul semnalizării nucleotidelor ciclice este revizuit. În cele din urmă, articolele raportează două disfuncții endoteliale, inclusiv activitatea crescută a catepsinei elastazei K și creșterea dependentă de vârstă a permeabilității vasculare, care culminează cu edem pulmonar la șoarecii SCD de vârstă mijlocie.

marea varietate de studii experimentale din acest număr special reprezintă instrumente terapeutice potențial noi, variind de la abordări noi pentru inducerea Hb F, funcția îmbunătățită a celulelor stem și un biomarker pentru a prezice riscul de nefropatie SCD. În plus, constatările disfuncției endoteliale prin activitatea catepsinei reglată în sus pot reprezenta o nouă țintă farmacologică pentru a bloca boala arterială accelerată observată la copiii cu SCD. Rapoartele din acest număr vor ajuta eforturile de cercetare pentru a reduce decalajul dintre înțelegerea geneticii SCD și dezvoltarea de noi abordări eficiente de îngrijire clinică și opțiuni terapeutice.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson