rezumat

introducere

carcinomul Mucoepidermoid (MEC) se crede că provine din celulele de rezervă ale canalelor excretoare, iar tumora constă din trei tipuri de celule: celule epidermoide, celule mucoase și celule intermediare slab diferențiate. Este bine cunoscut faptul că MEC prezintă o varietate de comportamente biologice și că, în timp ce MEC de grad înalt este o tumoare extrem de agresivă, omologul său de grad scăzut demonstrează de obicei o natură mai benignă. Au fost propuse mai multe sisteme pentru a clasifica acest neoplasm, dar niciunul nu a fost universal acceptat. O schemă recentă de clasificare (clasificarea lui Goode) propusă de Auclair și colab. (1) și Goode și colab. (2) s-a dovedit a fi reproductibil și a fi predictiv al rezultatului pacientului prin definirea tumorilor mici, intermediare și de grad înalt folosind cinci caracteristici histopatologice. Cu toate acestea, unii pacienți cu MECs de grad scăzut, conform clasificării lui Goode în stadiul incipient, au dezvoltat ocazional metastaze la distanță. În consecință, diferiți investigatori au propus o varietate de subclasificări și criterii de clasificare histopatologică pentru a prezice mai precis prognosticul clinic al MECs.am analizat experiența noastră cu 43 de cazuri de MEC care apar în glandele salivare majore și minore, am analizat caracteristicile clinice și histopatologice ale acestui tip de tumoare și am încercat să le corelăm cu comportamentul biologic al tumorii.

pacienți și metodă

Un total de 45 de pacienți cu MEC a glandelor salivare majore și minore diagnosticați între 1989 și 2005 au fost incluși în studiu. Dintre acești 45 de pacienți, 43 au primit tratament la Departamentul de otolaringologie, Chirurgie a capului și gâtului, școala de Medicină a Universității Keio, Tokyo, Japonia. Cele două cazuri de biopsie efectuate singure au fost excluse din acest studiu. Toți pacienții au fost supuși unui tratament primar, cu excepția a doi, care au fost tratați anterior cu alte facilități și au avut recurență. Dosarele medicale și chirurgicale ale acestor 43 de cazuri au fost revizuite pentru caracteristicile lor clinice și histopatologice după obținerea aprobării de la Consiliul de evaluare instituțională.

trei pacienți care au refuzat tratamentul chirurgical și doi pacienți inoperabili a căror tumoare a invadat fie baza craniului extensiv, fie artera carotidă internă au primit radioterapie radicală în valoare totală de 60 Gy. Doi pacienți care au fost operați au primit radiații preoperatorii în valoare totală de 40 Gy, deoarece tumora a crescut în mijlocul radioterapiei, în timp ce cinci pacienți cu marjă apropiată sau care au prezentat metastaze multiple ale ganglionilor limfatici pe baza unui studiu histologic al probelor chirurgicale au primit radiații postoperatorii în valoare totală de 50 gy.caracteristicile clinicopatologice ale celor 43 de pacienți sunt prezentate în tabelul 1. Au fost 26 de pacienți de sex masculin și 17 de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 22 și 86 de ani, cu o vârstă medie de 55,2 ani. Perioada mediană de urmărire a fost de 874 de zile, cu un minim de 75 și un maxim de 4814 zile. Treizeci și unu MECs provin din glandele salivare majore, majoritatea fiind localizate în glanda parotidă (28 de cazuri). Douăsprezece MECs s-au dezvoltat în glandele salivare minore.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. Stadiul bolii clinice sa dovedit a fi T1 în patru, T2 în 16, T3 în nouă, T4 în 14, N0 în 27, N1 în doi și N2 la 14 pacienți. Niciun pacient nu a prezentat boala N3 sau M1. Gruparea etapelor conform clasificării TNM a fost: etapa I, 13; etapa II, 8; etapa III, 3; Etapa IV, 19. Optsprezece dintre tumori au fost de grad scăzut, opt au fost intermediare și 17 au fost de grad înalt în conformitate cu criteriile de clasificare histologică Goode.

treizeci și unu de pacienți au fost tratați numai cu intervenție chirurgicală, șapte cu intervenție chirurgicală și radioterapie și cinci au fost tratați numai cu radioterapie. Metoda operativă a inclus parotidectomia totală care au fost selectate în cazurile în care MEC se extind la cea mai mare parte a glandei parotide (12 cazuri), parotidectomia parțială care au fost selectate în cazurile limitate (14), submandibulectomia totală (două cazuri), glosectomia parțială care conține îndepărtarea podelei gurii (cinci cazuri), faringectomia parțială (trei cazuri), maxilectomia totală (un caz) și glosectomia totală cu laringectomie totală (un caz). Disecția ganglionilor limfatici a fost efectuată pe 14 cazuri, în timp ce șase au suferit o formă de chirurgie reconstructivă.

chimioterapia pe bază de cisplatină a fost administrată în cinci cazuri. Eficacitatea unei astfel de chimioterapie a fost nici un răspuns pentru toți pacienții. Toate cazurile care au primit chimioterapie au suferit o formă de tratament chirurgical la un moment dat.metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima rata globală de supraviețuire a tuturor celor 43 de cazuri tratate și rata de supraviețuire fără boală a 40 de cazuri, excluzând cele trei cazuri recurente. Efectele prognostice ale sexului, vârstei (sub 55 de ani, care este vârsta medie a acestui studiu comparativ cu peste 56 de ani), situsului primar (glanda salivară majoră versus glanda salivară minoră), clasificării TNM (T1, T2 și T3 versus T4; N0 versus N1 și N2), clasificării histologice Goode (grad scăzut versus intermediar și înalt) și metodei de tratament (intervenția chirurgicală în monoterapie versus intervenția chirurgicală cu radiații în monoterapie) au fost testate folosind testul log-rank. Analiza multivariată a factorilor de prognostic a fost, de asemenea, efectuată utilizând modelul de regresie Cox. Aceste analize au fost implementate cu Stat View (versiunea 5.0 Pentru Windows; Institutul Sas Inc., SUA).

rezultate

rata de supraviețuire globală la 5 ani a fost de 62,3%, în timp ce rata de supraviețuire fără recidivă la 5 ani a fost de 57,2% (Fig. 1). În cazurile recurente, recidiva primară s-a dezvoltat în șase cazuri, în timp ce recurența ganglionilor limfatici regionali fără metastaze la distanță a apărut la patru pacienți. Metastazele pulmonare au fost observate în cinci cazuri, metastazele hepatice în două și metastazele cerebrale au fost observate într-una. Din cei 10 pacienți care au murit din cauza bolii lor, cinci s-au datorat recurenței locale, unul din cauza recurenței ganglionilor limfatici și patru din cauza metastazelor îndepărtate.

rezultatele testului log-rank sunt prezentate în tabelul 2. Grupul de cazuri cu vârsta peste 56 de ani a prezentat un prognostic slab. Rata de supraviețuire în acest grup a fost de 53,7%, în timp ce cei sub 55 de ani au avut o rată de 85,6% (P = 0,040). Femeile au avut o rată globală de supraviețuire de 5 ani de 100%, în timp ce pentru bărbați a fost de 43,9% (P = 0,017). În ceea ce privește localizarea tumorii, pacienții cu o tumoare în glanda salivară majoră au avut o rată globală de supraviețuire de 5 ani de 77,1%, în timp ce cei a căror tumoare a fost localizată în glanda salivară minoră au avut o rată globală de supraviețuire de 5 ani de 57,1% (P = 0,267).

rata globală de supraviețuire la 5 ani a fost de 96,3% în grupurile din stadiile T1, T2 și T3, dar de 31,4% în T4 (p < 0, 001). Rata globală de supraviețuire de 5 ani a fost de 87,3% în grupul N0, dar 37,3% în grupurile N1 și N2 (P < 0,001).s-a demonstrat că subtipul Histologic afectează supraviețuirea. Rata de supraviețuire a grupului de grad scăzut a fost de 95,1%, în timp ce cea a grupului intermediar și de grad înalt a fost de 54,2% (P = 0,025).

rata de supraviețuire globală de 5 ani a fost de 82,9% pentru grupul chirurgical și 55,6% pentru grupul care a suferit o intervenție chirurgicală cu radioterapie. Toți pacienții tratați numai cu radioterapie au murit din cauza bolii lor: au existat diferențe semnificative statistic în ratele de supraviețuire între aceste trei grupuri (P = 0,025). Cu toate acestea, modalitatea de tratament a avut părtinire, deoarece radioterapia a fost selectată pentru cazuri mai extinse a căror tumoare a invadat fie baza craniului extensiv, fie artera carotidă internă.

analiza statistică multivariată a demonstrat că parametrii care afectează cel mai semnificativ supraviețuirea au fost vârsta și metoda de tratament a pacientului (P = 0,011, RR = 0,007 pentru intervenția chirurgicală în monoterapie față de radiații; RR = 0,004 pentru intervenția chirurgicală cu radiații versus radiații) (Tabelul 3). Vârsta pacientului (P = 0,039, RR = 0,216) și metoda de tratament (P = 0,003, RR = 0,008 pentru chirurgie versus radiații; RR = 0.003 pentru chirurgia cu radiații versus radiații) a demonstrat, de asemenea, un parametru semnificativ statistic în ceea ce privește supraviețuirea fără recidivă (Tabelul 4).

discuție

carcinomul Mucoepidermoid este cel mai frecvent neoplasm malign observat în glandele salivare majore și minore la copii și adulți (4) și prezintă o distribuție largă, aproape uniformă a vârstei, cu diminuare în viața pediatrică și geriatrică. Există o predilecție Feminină 3: 2. Aproximativ jumătate din tumori apar în glandele salivare majore, aproximativ 45% Din MECs apar în glanda parotidă (4).

în studiul de față, supraviețuirea globală de 5 ani a MECs care a apărut la nivelul capului și gâtului a fost de 62.3%, în timp ce supraviețuirea fără boală de 5 ani a fost de 57,2%. Aceste date sunt în concordanță cu studiul realizat de Guzzo și colab. (5), dar ușor mai rău decât cele raportate anterior (6,7), deoarece 19 din cei 43 de pacienți (44%) au fost în stadiul IV în acest studiu.

analiza multivariată a arătat că pacienții cu vârsta peste 56 de ani au fost semnificativ asociați cu scăderea supraviețuirii în studiul nostru. Goode și colab. (2) a raportat că vârsta medie în rândul grupului de pacienți care au decedat din cauza tumorii lor a fost mai mare decât în rândul celorlalte grupuri, iar vârsta mai mare a pacientului s-a corelat cu un rezultat biologic mai rău atunci când pacienții cu MEC ale glandelor salivare majore au fost separați într-unul din cele patru grupuri pe baza rezultatului clinic. Hicks și colab. (8) a raportat că vârsta medie a fost cea mai scăzută în rândul pacienților cu grad histologic scăzut, în timp ce cei cu grad ridicat au fost cei mai mari. În studiul de față, 42% dintre pacienții cu vârsta peste 56 de ani au avut MEC de grad înalt, în timp ce 32% dintre pacienții cu vârsta sub 55 de ani au avut grad înalt, deși nu au fost semnificativi statistic folosind testul CT2 (P = 0,27). Mai mult, mai multe rapoarte au arătat că vârsta pacientului este unul dintre factorii de prognostic în carcinomul salivar, inclusiv MEC (9-11).

stadiul clinic este un factor prognostic important pentru MEC (5,6,12). În studiul de față, rezultatele analizei univariate au arătat că, conform clasificării TNM, T și N sunt factori prognostici semnificativi. Factorul T, puternic legat de marja chirurgicală și paralizia facială, a fost raportat ca un factor semnificativ al cancerului glandei parotide (11). Metastaza ganglionilor limfatici este considerată a fi legată de malignitatea histologică. O rată ridicată a metastazelor a fost observată la pacienții cu MEC cu grad histologic ridicat, așa cum s-a raportat anterior (8). În studiul de față, metastaza ganglionilor limfatici regionali a fost observată la 24% dintre pacienții cu grad histologic scăzut, 30% la cei cu grad intermediar și 56% la cei cu grad ridicat. Deși nu a fost semnificativ statistic utilizând testul de la 7ct2 (P = 0,13), în studiul de față, MEC de grad înalt a avut tendința de a metastaza la nivelul ganglionului limfatic. Metastazele îndepărtate au fost observate în plămâni, ficat și creier. Se consideră că mărimea tumorii primare sau a malignității histologice afectează metastazele îndepărtate (12). Leziunile metastatice de la MEC de grad scăzut pot crește mai lent decât în cazul MEC de grad înalt (13).

sistemul de clasificare al lui Goode reflectă foarte bine progresia MEC și frecvența metastazelor, deși există opinii divergente în ceea ce privește definirea clasificării histologice. Brandwein și colab. (12) au raportat că noul lor sistem de clasificare histologică, care a analizat 89 de cazuri de MECs, poate avea o valoare predictivă mai bună decât sistemul lui Goode, iar criteriile lui Goode au avut tendința de a downgrade MEC. În studiul de față, MECs au fost clasificate în funcție de sistemul de clasificare al lui Goode, iar grupul de pacienți cu MECs intermediar și de grad înalt a prezentat o rată de supraviețuire slabă, care a fost demonstrată prin analiza univariată ca fiind semnificativă statistic. Cu toate acestea, am avut doi pacienți cu MEC de grad scăzut care au fost diagnosticați în stadiul IV și au avut metastaze multiple la gât la primul examen medical și au murit ca urmare a metastazelor îndepărtate și, prin urmare, trebuie să ne amintim că există cazuri în rândul MECs histologic de grad scăzut al căror curs este clinic foarte rău.

relația dintre situl primar al MEC și prognosticul său este controversată. S-a raportat că diferențele în situsul primar nu afectează supraviețuirea MEC (5,12), deși MEC submandibular a fost raportat că are prognostic slab (14,15). În studiul de față, situsul principal al MEC nu a afectat supraviețuirea globală și nu a determinat o deviere a malignității histologice. Sunt necesare studii suplimentare cu un număr mare de cazuri pentru a elucida relația dintre site-ul primar și prognostic.

tratamentul Standard pentru MEC este rezecția chirurgicală. Grupul de pacienți tratați cu intervenție chirurgicală în acest studiu a prezentat prognostic bun, iar modalitatea de tratament a fost unul dintre factorii prognostici semnificativi folosind analiza multivariată previzibil. Este dificil să eliminați tumorile cu o marjă adecvată în unele cazuri, în special tumorile T4 care sunt prea mari și sunt localizate în apropierea organelor importante. Pe de altă parte, este dificil de diagnosticat și gradat MEC tocmai din citologia aspirației acului fin (16) sau biopsia preoperatorie (12). Prin urmare, MEC este adesea diagnosticat greșit ca tumori benigne preoperator și este îndepărtat fără marjă adecvată. Astfel de cazuri au ca rezultat o marjă apropiată sau pozitivă și prezintă un prognostic slab (5,11,17). Relația dintre studiul marjei și prognostic nu a fost evaluată în acest studiu din cauza numărului mic de cazuri implicate. Se crede că cazurile de marjă apropiată sau pozitivă necesită un fel de tratament diferit sau suplimentar.

carcinomul Mucoepidermoid a fost considerat o tumoare radiorezistentă, deși se consideră că radiațiile postoperatorii sunt eficiente. Radioterapia postoperatorie pentru pacienții cu MEC cu marjă chirurgicală pozitivă a fost raportată pentru a reduce insuficiența locală (13,18). Chirurgia radicală urmată de radioterapia postoperatorie pentru malignitățile glandelor salivare a îmbunătățit controlul local (19), dar este dificil de controlat cancerul glandei parotide numai prin radioterapie (19). În studiul de față, pacienții care au primit radioterapie în monoterapie au murit toți ca urmare a bolii lor, astfel încât radioterapia singură nu a fost eficientă pentru MEC. Grupul care a suferit o intervenție chirurgicală cu radioterapie a avut o rată de supraviețuire mai slabă decât cei cu intervenție chirurgicală singură, deoarece radiațiile postoperatorii au fost administrate în cazuri nefavorabile, cum ar fi boala locoregională avansată, metastaze multiple ale ganglionilor limfatici și tumori cu margini chirurgicale pozitive. Această prejudecată, care a fost deja subliniată de un alt studiu retrospectiv (5), a condus la o subestimare a radiațiilor postoperatorii. Ar trebui să luăm în considerare agresiv radioterapia adjuvantă în acele cazuri care prezintă un risc ridicat de recurență și prognostic prost.

în prezent, nu există un regim prognostic util de chimioterapie (20). Deși chimioterapia sistemică pe bază de cisplatină a fost administrată în cinci cazuri în studiul de față, efectul unei astfel de chimioterapii nu a fost modificat. Patru dintre cele cinci cazuri au avut o intervenție chirurgicală suplimentară, în timp ce un caz a suferit chimioterapie ca terapie paliativă împotriva recurenței postoperatorii. Cu toate acestea, MEC histologic de grad înalt necesită chimioterapie ca tratament adjuvant pentru a preveni recurența locală sau metastazele la distanță, astfel încât trebuie luată în considerare posibilitatea unui nou regim de chimioterapie care conține agenți țintă moleculari.

concluzie

În concluzie, MECs prezintă o varietate de comportamente biologice și o istorie naturală variabilă. Mulți cercetători au încercat să definească caracteristici histologice sau clinice care au semnificație prognostică. Rezultatele studiului de față sugerează că vârsta pacientului este parametrul care are cea mai mare semnificație prognostică. Tratamentul standard pentru MEC este rezecția chirurgicală, dacă este posibil, cu o marjă adecvată. Considerăm că cazurile care prezintă un risc ridicat de recurență din cauza unei marje apropiate sau a unui grad histologic ridicat sau intermediar trebuie supuse radioterapiei postoperatorii.

Declarație privind conflictul de interese

autorii nu au implicații care ar putea ridica problema părtinirii în lucrarea raportată sau în concluziile, implicațiile sau opinia enunțate.