farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Reslizumab este un antagonist al interleukinei-5 (IgG4, kappa). IL-5 este principala citokină responsabilă pentru creșterea și diferențierea, recrutarea,activarea și supraviețuirea eozinofilelor. Reslizumab se leagă de IL-5 cu o constantă de disociere de 81 pM, inhibând bioactivitatea IL-5 prin blocarea legării sale de lanțul alfa al complexului receptor IL-5 exprimat pe suprafața eozinofilă. Inflamația este o componentă importantă în patogeneza astmului. În inflamație sunt implicate tipuri de celule multiple (de exemplu, mastocite, eozinofile, neutrofile,macrofage, limfocite) și mediatori (de exemplu, histamină, eicosanoide,leucotriene, citokine). Reslizumab, prin inhibarea semnalizării IL-5, reduce producția și supraviețuirea eozinofilelor; cu toate acestea, mecanismul acțiunii reslizumabului în astm nu a fost stabilit definitiv.

farmacodinamică

în studiile clinice cu CINQAIR 3 mg / kg, s-au observat reduceri ale numărului de eozinofile în sânge după prima doză și s-au menținut după 52 săptămâni de tratament, fără semne de tahifilaxie. Numărul mediu de eozinofile a fost de 696 celule/LCM (n=245) și 624 celule/LCM (n=244) la momentul inițial și a fost de 55 celule/LCM (reducere de 92%, n=212) și 496 celule /LCM (reducere de 21%, n=212)la vizita din săptămâna 52 pentru grupurile de tratament cu CINQAIR și, respectiv,placebo. Reducerea precoce a eozinofilelor a fost evidentă la un subgrup de pacienți cărora li s-a evaluat numărul de eozinofile în sânge în zilele 2-3: 220 celule/mcL și 610/mcLfor CINQAIR (N=35) și, respectiv, placebo (N=32). Eozinofilele au revenit la momentul inițial la pacienții tratați cu CINQAIR care au efectuat o evaluare de urmărire de 90 de zile (n=35480 celule/mcL), la aproximativ 120 de zile după ultima doză de CINQAIR.

reducerile eozinofilelor din sânge au fost legate de valorile serice ale slizumabului, adică s-au observat reduceri mai mari ale eozinofilelor din sânge la subiecții cu concentrații serice mai mari de reslizumab.

anticorpii anti-reslizumab emergenți în urma tratamentului nu au interacționat cu efectul de reducere a eozinofilelor din sânge de către reslizumab.

farmacocinetica

farmacocinetica (FC) reslizumabului a fost caracterizată la adulți sănătoși (n=130), la pacienți cu astm bronșic (n=438) și la alte grupe de pacienți (n=236). Caracteristicile farmacocinetice ale reslizumab au fost similare la aceste populații. Variabilitatea interindividuală a vârfului și a expunerii totale a fost de aproximativ 20-30%.

concentrațiile serice maxime au fost observate de obicei la sfârșitul perfuziei. Concentrațiile serice de reslizumab au scăzut, în general, de lavârf în mod bifazic. După doze multiple, concentrațiile serice de slizumab s-au acumulat de aproximativ 1, 5 până la 1, 9 ori.

expunerea sistemică la reslizumab părea să nu fie afectată de prezența anticorpilor anti-reslizumab emergenți la tratament.

distribuție

Reslizumab are un volum de distribuție de aproximativ 5 litri, sugerând o distribuție minimă la țesuturile extravasculare.

Metabolism

Similar cu alți anticorpi monoclonali, reslizumabul este degradat prin proteoliză enzimatică în peptide mici și aminoacizi. Asreslizumab se leagă de o țintă solubilă, nu este de așteptat să treacă prin clearance-ul mediat de atarget.

eliminare

clearance-ul Reslizumabului a fost de aproximativ 7 mL / oră.Reslizumab are un timp de înjumătățire de aproximativ 24 de zile.

populații specifice

vârstă, rasă și sex

analizele farmacocinetice ale populației au demonstrat că nu a existat un efect semnificativ al vârstei, rasei sau sexului asupra farmacocineticii reslizumabului.

insuficiență hepatică

nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea eficacității insuficienței hepatice asupra farmacocineticii reslizumabului. Rezultatele analizelor FC populaționale au indicat faptul că nu a existat nicio diferență semnificativă în FC alreslizumab între pacienții cu teste ale funcției hepatice normale (bilirubină totală mai mică sau egală cu LSVN și aspartat aminotransferază mai mică sau egală cu LSVN) și teste ale funcției hepatice ușor crescute (bilirubină totală peste LSVN și mai mică sau egală cu 1, 5 ori LSVN sau AST mai mare decât ULN și bilirubină totală mai mică sau egală cu LSVN).

insuficiență renală

nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea efectului insuficienței renale asupra farmacocineticii reslizumabului. Rezultatele analizelor populationPK au indicat faptul că nu a existat nicio diferență semnificativă în FC alreslizumab între pacienții cu funcție renală normală (rata estimată de glomerularfiltrare mai mare sau egală cu 90 mL/min/1,73 m2), insuficiență renală ușoară(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) și insuficiență renală moderată (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

interacțiuni medicamentoase

datele in vitro indică faptul că IL-5 și reslizumab sunt susceptibile de a afecta activitatea enzimei CYP1A2, 2B6 sau 3A4.

nu s-au efectuat studii clinice formale de interacțiune medicamentoasă cu reslizumab. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că utilizarea concomitentă a antagoniștilor leucotrienelor sau a corticosteroizilor nu afectează farmacocinetica slizumabului.

studii clinice

programul de dezvoltare a astmului bronșic pentru CINQAIR 3 mg / kg(administrat o dată la 4 săptămâni) a inclus 4 studii randomizate, dublu-orb,controlate cu placebo (studiile I-IV) cu durata cuprinsă între 16 și 52 săptămâni, implicând 981 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste. În timp ce pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani au fost incluși în aceste studii, CINQAIR nu este aprobat pentru utilizare la această grupă de vârstă . Toți subiecții și-au continuat fundalulterapia cu astm pe toată durata studiilor.

studiile I și II

studiile I și II au fost studii cu durata de 52 săptămâni la 953 pacienți cu astm bronșic, cărora li s-a cerut un număr de eozinofile în sânge de cel puțin 400 / mcL (în decurs de 3 până la 4 săptămâni de la administrare) și cel puțin 1 exacerbare a astmului bronșic, necesitând utilizarea sistemică de corticosteroizi în ultimele 12 luni. Majoritatea pacienților (82%) au fost tratați inițial cu corticosteroizi inhalatori în doză medie-mare plus un betaagonist cu acțiune îndelungată (ICS/LABA). Întreținere corticosteroizi orali (OCS) (până la 10 mg prednison pe zi sau echivalent) au fost permise; 106 (11%) pacienți au fost tratați cu OCS la momentul inițial. CINQAIR 3 mg/kg administrat o dată la 4 săptămâni pentru un total de 13 doze a fost evaluat comparativ cu placebo.

studiul III

studiul III a fost un studiu cu durata de 16 săptămâni la 315 pacienți cărora li s-a solicitat un număr de eozinofile în sânge de cel puțin 400 / mcL la screening(în decurs de 3 până la 4 săptămâni de la administrare). OCS de întreținere nu au fost permise. CINQAIR 3 mg/kg sau 0,3 mg/kg administrat o dată la 4 săptămâni pentru un total de 4 doze a fost evaluat comparativ cu placebo. În timp ce au fost studiate 2 doze de CINQAIR, CINQAIR3 mg/kg este singura doză recomandată .

studiul IV

studiul IV a fost un studiu cu durata de 16 săptămâni la 496 pacienți neselectați pentru valorile inițiale ale eozinofilelor din sânge (aproximativ 80% dintre pacienți au avut un număr de eozinofile din sânge mai mic de 400 / mcL). OCS de întreținere nu au fost permise. CINQAIR 3 mg/kg administrat o dată la fiecare 4 săptămâni pentru un total de 4 doze a fost evaluat comparativ cu placebo.

datele demografice și caracteristicile inițiale ale acestor 4 studii sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
o linie de bază pentru funcția pulmonară și eozinofilcount este ziua randomizării. FEV1 = volumul expirator forțat în 1 secundă; SABA=betaagonist cu acțiune scurtă. toți pacienții trebuiau să urmeze terapie de fond cu corticosteroizi inhalatori (ICS) și ar fi putut primi orice combinație de terapii de fond (ICS cu orwithout another controller ).

exacerbări

criteriul final principal pentru studiile I și II a fost frecvența exacerbărilor astmului bronșic pentru fiecare pacient în cursul perioadei de tratament de 52 săptămâni. O exacerbare a astmului a fost definită ca o agravare a astmului care a necesitat cel puțin 1 dintre următoarele intervenții medicale:

1. fie utilizarea unui corticosteroid sistemic, fie de 2 ori mai mare decât o creștere a utilizării ICS timp de 3 sau mai multe zile și/sau
2. tratament de urgență legat de astm, incluzând cel puțin 1: o vizită neprogramată la personalul medical pentru tratamentul cu nebulizator sau alt tratament urgent pentru a preveni agravarea simptomelor astmului; o vizită la camera de urgență pentru tratamentul legat de astm; sau o spitalizare legată de astm.

intervenția medicală a trebuit să fie coroborată cu cel puțin 1 din următoarele: 1) o scădere a volumului expirator forțat în 1 secundă(FEV1) cu 20% sau mai mult față de valoarea inițială, 2) o scădere a debitului expirator maxim(PEFR) cu 30% sau mai mult față de valoarea inițială în 2 zile consecutive sau 3) agravarea simptomelor sau a altor semne clinice pe evaluarea de către medic a evenimentului.

în studiile I și II, pacienții cărora li s-a administrat CINQAIR 3 mg/kg administrat o dată la 4 săptămâni au prezentat reduceri semnificative ale ratei exacerbărilor allasthma comparativ cu placebo (Tabelul 2). Exacerbări care necesită utilizarea unui corticosteroid sistemic (de exemplu., OCS), precum și exacerbările care au rezultatîn spitalizare sau într-o vizită la camera de urgență au fost reduse fiecare cu CINQAIR 3 mg/kg.

Tabelul 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
a pacienți randomizați

proporția pacienților care nu au prezentat exacerbarea astmului în timpul perioadei de tratament de 52 de săptămâni a fost mai mare în grupul cu cinqair 3 mg/kg (62% și 75%) comparativ cu grupul placebo (46% și55%), în studiile I și II, respectiv. Timpul până la prima exacerbare a astmului bronșic a fost semnificativ mai lung pentru grupurile cărora li s-a administrat CINQAIR 3 mg/kg comparativ cu placebo în ambele studii I și II. mai jos este prezentată o cifră reprezentativă din studiul I (Figura 1). Studiul II a arătat rezultate similare.

Figura 1: Timpul până la prima exacerbare a astmului după tratament la pacienții cu astm sever cu fenotip eozinofilic(studiul I)

funcția pulmonară

efectul cinqair 3 mg/kg administrat o dată la 4 săptămâni asupra FEV1 în timp comparativ cu placebo a fost evaluat în toate cele 4 studii(tabelul 3). FEV1 a fost criteriul final principal în studiile privind funcția pulmonară cu durata de 16 săptămâni:studiul III (Figura 2) și studiul IV.

studiul III a studiat, de asemenea,o doză mai mică, CINQAIR 0,3 mg/kg, care a produs modificări semnificative, dar numeric mai mici, ale FEV1 și ale reducerii bloodeozinofilului, comparativ cu doza de 3 mg/kg. În timp ce au fost studiate 2 doze de Cinqair, CINQAIR 3 mg/kg este singura doză recomandată .

studiul IV a fost singurul studiu care a testat CINQAIR 3 mg / kg la pacienții cu astm neselectați pentru eozinofile din sânge (măsurată la 3 până la 4 săptămâni de administrare a priorto); asocierea efectului tratamentului (adică., diferența dintre Cinqair și placebo în modificarea FEV1 în săptămâna 16) și eozinofilele sanguine inițiale nu a fost observată.

Tabelul 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eozinofile din sânge

Îmbunătățirile FEV1 au fost observate la 4 săptămâni după prima doză de CINQAIR pentru studiile I și II și s-au menținut până în săptămâna 52.

Figura 2: Modificare medie față de valoarea inițială la pacienții cu FEV1 cu astm sever cu fenotip eozinofilic (studiul III)

chestionarul de control al astmului-7 (ACQ-7) și chestionarul asthmaquality of life (aqlq) au fost evaluate în studiile I, II, andiii. Rata de răspuns pentru ambele măsuri a fost definită ca o îmbunătățire inscore de 0, 5 sau mai mult ca prag pe parcursul a 16 săptămâni.