despre oxazolidinone
Prezentare generală
Clasa de antibiotice oxazolidinonă este o adăugare relativ recentă în lumea antimicrobiană și s-a dovedit a fi utilă în special în tratarea infecțiilor cauzate de bacteriile Gram-pozitive. Modul de acțiune destul de unic al oxazolidonelor le conferă o activitate excelentă împotriva agenților patogeni Gram-pozitivi, inclusiv Staphylococcus aureus, Enterococcus spp și Streptococcus pneumoniae – toate acestea au arătat rate alarmante de rezistență antibacteriană în setările clinice. Oxazolidinonele au arătat, de asemenea, o activitate antibacteriană modestă împotriva bacteriilor Gram-negative, precum și a micobacteriilor.compuși Oxazolidinonă pot fi identificate prin 2-oxazolidonă în structura. Clasa de antibiotice conține, în general, 2-oxazolidonă cu un inel fenil substituit cu 4 în poziția 3:

istoric
compușii Oxazolidinonici antibacterieni au fost raportați pentru prima dată în anii 1980 de către DuPont și denumiți DuP 105 și DuP 721. Problemele cu toxicitate în studiile clinice umane le-au determinat să cadă din favoare. Clasa a fost revizuită ani mai târziu și examinată pentru o eficacitate și siguranță mai mari, ducând la descoperirea a doi candidați promițători, eperezolid și linezolid. Testele lor inițiale au fost aproape identice în ceea ce privește bioactivitatea și toxicitatea, astfel încât ambele au fost supuse testelor clinice. Linezolid a avut un avantaj minor care i-a permis să avanseze înainte de eperezolid: eperezolid ar trebui administrat de trei ori pe zi, iar linezolid ar trebui administrat doar de două ori pe zi. Linezolid a devenit prima oxazolidinonă aprobată de FDA.
activitatea in vitro și spectrul
reputația de bun augur a oxazolidinonelor se bazează pe activitatea lor testată și eficientă împotriva bacteriilor Gram-pozitive rezistente la mai multe medicamente. A fost raportată o activitate foarte eficientă împotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), Staphylococcus epidermidis rezistent la meticilină (MRSE), S. aureus intermediar vancomicină (VISA), S. aureus rezistent la vancomicină (VRSA) și Enterococcus rezistent la vancomicină (VRE). Oxazolidinonele au o activitate excelentă împotriva Mycobacterium tuberculosis (TBC), MIC90 de linezolid în izolatele clinice de M. tuberculosis fiind de până la 0,5 hectare/ml. Susceptibilitatea la oxazolidinone se extinde la alte micobacterii cu creștere rapidă, incluzând complexul biovariant M. fortuitum al treilea, grupul M. mucogenicum și M. Smegmatis.
alte bioactivitate de interes include activitatea împotriva agenților patogeni Gram-negativi Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Pertussis sau tuse convulsivă) și Legionella spp, cauzator al bolii Legionare. ,.

activitate bactericidă
În general, oxazolidinonele s-au dovedit a fi bacteriostatice, prezentând activitate care oprește replicarea bacteriană fără a duce direct la moartea bacteriană (bactericidă). Cu toate acestea, în unele cazuri s-a constatat că oxazolidinonele sunt bactericide în funcție de speciile de bacterii. Linezolidul este în general bacteriostatic împotriva stafilococilor și enterococilor, dar bactericid împotriva streptococilor precum S. pneumoniae. mecanismul de acțiune oxazolidinonele sunt o clasă de inhibitori ai sintezei proteinelor bacteriene, dar unicitatea lor constă în cât de devreme în procesul de a începe inhibarea sintezei. În timp ce tetraciclinele blochează intrarea aminoacil Tarn și macrolidele provoacă încetarea prematură, oxazolidinonele împiedică asamblarea ribozomului. Linezolidul și eperezolidul inhibă inițierea sintezei proteinelor ribozomale prin legarea la subunitatea 50S, blocând crearea complexului de inițiere 70S. Acest mecanism unic de acțiune scade posibilitatea ca bacteriile țintă să dezvolte rezistență încrucișată la alte antimicrobiene similare.
oxazolidinone actuale
Linezolid
Linezolid a cunoscut un succes incredibil. Vânzările farmaceutice ale mărcii Zyvox au fost de peste 1 miliard de dolari pe an, de mai mulți ani la rând. Spectrul său larg de antibiotice, care este capabil să vizeze agenți patogeni rezistenți la mai multe medicamente, este baza popularității sale, în special cu rezistențele antimicrobiene nosocomiale în creștere. În plus, a fost singura OXAZOLIDINONĂ aprobată de FDA pe piața farmaceutică timp de 14 ani. Are o rată de adsorbție excelentă, cu o biodisponibilitate medie de 100%. Are foarte puțină toxicitate și puține efecte adverse în tratamentul pe termen scurt.Tedizolid este a doua oxazolidinonă care vine pe piață, cu o potență și mai mare împotriva stafilococilor, streptococilor și enterococilor decât predecesorul său Linezolid. Păstrează mai multă potență decât linezolidul împotriva tulpinilor rezistente, iar selecția mutațiilor rezistente la medicamente a fost mai mică. Lumea medicală este foarte ușurată să aibă o altă oxazolidinonă pentru a combate infecțiile bacteriene rezistente la medicamente, deoarece noile antimicrobiene sunt întotdeauna binevenite în cursa înarmărilor împotriva rezistenței patogene. în timp ce mulți potențiali noi membri ai familiei de medicamente oxazolidinone antibacteriene au fost luați în considerare în ultimele două decenii, mulți au fost întrerupți deoarece fie activitatea nu se încadra în intervalul terapeutic dorit, au avut solubilitate scăzută sau nu au fost semnificativ diferiți de linezolidul Disponibil în prezent. Alții pur și simplu nu au îndeplinit standardele de siguranță adecvate. Utilizarea Linezolid a fost restricționată de la terapii mai lungi, cum ar fi tratamentul tuberculozei (TB) din cauza toxicității care limitează utilizarea sa la doar câteva săptămâni. Utilizarea prelungită a linezolidului poate provoca mielotoxicitate, citopenie, neuropatii, acidoză lactică și rabdomioliză. Un accent pe screening-ul oxazolidinonelor pentru o siguranță sporită este o mare parte a cercetării noilor adăugiri la această familie de antibiotice. MRX-i este un roman oxazolidinonă dezvoltat de MicuRx Pharmaceuticals Inc. mai exact, având în vedere atenuarea mielotoxicității și a inhibării monoaminooxidazei. A înregistrat succes în studiile clinice fără evenimente adverse. MRX-I a observat o activitate antibacteriană și anti-micobacteriană excelentă, depășind chiar linezolidul în activitatea sa împotriva MRSA. T145 T145 este o oxazolidinonă nou dezvoltat pe tocuri de linezolid. Se potrivește cu potența lui linezolid in vitro, dar minimizează selecția mutanților rezistenți la medicamente. Cu cât sunt mai puțini mutanți rezistenți la medicamente, cu atât un medicament va rămâne mai eficient și util pentru lumea asistenței medicale. azd5847 AZD5847 îmbunătățește activitatea antituberculoasă in vitro a linezolidului, atât intracelular, cât și extracelular. Această potență crescută ar putea scurta timpul de tratament. În plus, are efecte aditive cu tratamentele actuale de tuberculoză, stabilindu-l pentru terapia combinată utilizată în mod obișnuit în tratamentul tuberculozei. TOKU-E News va continua să posteze noi cercetări în oxazolidinone noi și alte antibiotice.
surse:
Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). Oxazolidinonele: Trecut, Prezent și viitor. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Relevanța clinică a mecanismelor de acțiune bacteriostatice versus bactericide în tratamentul infecțiilor bacteriene Gram‐pozitive. Boli Infecțioase Clinice, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J.,& Bartizal, K. (2013). Tedizolid pentru gestionarea infecțiilor umane: Caracteristici in Vitro. Boli Infecțioase Clinice, 58 (Suppl 1). doi: 10.1093/cid / cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Noi agenți pentru tratamentul tuberculozei Mycobacterium rezistente la medicamente. Recenzii Avansate De Livrare A Medicamentelor, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026 MicuRX raportează rezultate pozitive de top în studiul clinic de fază 2 pentru noul antibiotic MRX-I în infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi. (2015, 31 August). Adus de la http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Yuan, Z. Y. (2014). Noua Oxazolidinonă antibacteriană puternică (MRX-I) cu un profil de siguranță îmbunătățit. Jurnalul de Chimie medicinală, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 58(1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13