Fiziopatologie / Fundația Internațională pentru osteoporoză
hormonii sunt probabil cei mai importanți modulatori ai formării osoase. Este bine stabilit că estrogenul Lindsay, R., prevenirea și tratamentul osteoporozei. Lancet, 1993. 341 (8848): p. 801-5.
. buzele hormonului paratiroidian, P., fiziologia vitaminei D. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92(1): p. 4-8
. și într-o măsură mai mică de testosteron direct sau indirect, prin conversia în estrogen Seeman, E., baza structurală a fragilității osoase la bărbați. Bone, 1999. 25(1): p. 143-7.Van Pottelbergh, I., și colab., Statutul de steroizi sexuali perturbați la bărbații cu osteoporoză idiopatică și fiii lor. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (10): p. 4949-53.
. sunt esențiale pentru dezvoltarea și întreținerea optimă a oaselor. Dintre acestea, se crede acum că estrogenul are cel mai direct efect asupra celulelor osoase, interacționând cu proteine specifice sau receptori, pe suprafața osteoblastelor și osteoclastelor Zallone, A., acțiuni estrogenice directe și indirecte asupra osteoblastelor și osteoclastelor. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: p. 173-9
.
această interacțiune declanșează un lanț complex de evenimente în interiorul celulelor, crescând activitatea osteoblastelor, interferând în același timp cu comunicarea osteoblast-osteoclast – una dintre ironiile remodelării osoase este că osteoblastele eliberează factori care stimulează osteoclastele și determină resorbția osoasă, așa cum vom vedea mai jos.
efectele estrogenice sunt mediate printr-un tip specific de receptor de suprafață celulară numit receptorul estrogenic alfa (ERa), care leagă și transportă hormonul în nucleul celulei unde complexul receptor-hormon acționează ca un comutator pentru a activa gene specifice. Receptorii ERa se găsesc pe suprafața osteoblastelor, la fel ca și receptorul alfa legat de receptorul estrogenic (ERRa), care poate juca un rol auxiliar în reglarea celulelor osoase Bonnelye, E. și J. E. Aubin, receptorul alfa legat de receptorul estrogenic: un mediator al răspunsului estrogenic în os. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90 (5): p. 3115-21.
. Studii recente sugerează, de asemenea, că globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG), care facilitează intrarea estrogenului în celule, poate juca, de asemenea, un rol de susținere Goderie-Plomp, HW și colab., Hormoni sexuali endogeni, globulină care leagă hormonii sexuali și riscul fracturilor vertebrale incidente la bărbații și femeile în vârstă: studiul Rotterdam. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (7): p. 3261-9.
.
estrogenul, desigur, este produs și secretat în fluxul sanguin la o anumită distanță de os și are, de asemenea, efecte profunde asupra altor țesuturi, cum ar fi uterul și sânul. Dar există și alte molecule de semnalizare produse local care au efecte profunde asupra fiziologiei osoase.
producția de citokine sub controlul estrogenului în remodelarea osoasă.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 este o lipidă care se formează în diferite celule osoase dintr-un precursor numit acid arahidonic. Primul pas asupra sintezei PGE2 este realizat de o enzimă numită ciclooxigenază 2 (COX2) și inhibitorii acestei enzime pot preveni formarea osoasă ca răspuns la stresul mecanic la animale Forwood, M. R., ciclooxigenaza inductibilă (COX-2) mediază inducerea formării osoase prin încărcare mecanică in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11 (11): p. 1688-93.
. PGE2 poate fi necesar pentru formarea osoasă indusă de efort.
există dovezi că riscul de fractură este crescut la persoanele care iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă COX-2 Carbone, L. D. și colab., Asocierea dintre densitatea minerală osoasă și utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și a aspirinei: impactul selectivității ciclooxigenazei. J Bone Miner Res, 2003. 18 (10): p. 1795-802
poate crește, de asemenea. Un alt set de molecule lipidice care par să regleze remodelarea osoasă sunt leucotrienele. De asemenea, derivate din acidul arahidonic, s-a constatat că acestea reduc densitatea osoasă la șoarecii Traianedes, K. și colab., Metaboliții 5-lipoxigenazei inhibă formarea osoasă in vitro. Endocrinologie, 1998. 139 (7): p. 3178-84.
.modul în care oricare dintre acești hormoni influențează remodelarea osoasă depinde de modul în care modifică osteoclastele și/sau activitatea osteoblastelor. Receptorii specifici de suprafață celulară ajută la transmiterea semnalelor din afara celulelor osoase în nucleul celular, unde diferite gene care reglează activitatea celulară pot fi activate sau dezactivate. Acestea includ receptorii pentru proteinele morfogenetice osoase (BMP), o familie de proteine care sunt inductori puternici ai formării osoase.receptorii BMP au fost găsiți pe suprafața celulelor precursoare ale osteoblastelor Mbalaviele, G. și colab., Beta-catenina și BMP-2 se sinergizează pentru a promova diferențierea osteoblastelor și formarea de oase noi. J Cell Biochem, 2005. 94 (2): p. 403-18.
. Un alt receptor de suprafață celulară numit receptorul proteinei 5 legat de lipoproteina cu densitate mică (LDL) (Lrp5), un receptor Wnt, poate fi, de asemenea, important pentru formarea osoasă, deoarece pierderea LRP5 la animale duce la osteoporoză severă Gong, Y. și colab., Proteina 5 legată de receptorul LDL (LRP5) afectează acumularea osoasă și dezvoltarea ochilor. Celula, 2001. 107 (4): p. 513-23.
. Receptorii BMP și LRP5 pot coopera pentru a stimula osteoblastele în acțiune, deși nu a fost clarificat exact cum ar putea apărea acest lucru.
Sclerostina, produs al genei SOST și exprimat prin osteocite, se leagă de receptorul Lrp5 / 6 pe osteoblaste și inhibă semnalizarea Wnt, ducând la o scădere a formării osoase Bonewald, L. F., osteocitul uimitor. J Bone Miner Res, 2011. 26 (2): p. 229-38.
Li, X., și colab., Sclerostina se leagă de Lrp5 / 6 și antagonizează semnalizarea canonică WNT. J Biol Chem, 2005. 280 (20): p. 19883-7.
. Hormonul paratiroidian (PTH) și încărcarea mecanică scad secreția de sclerostină de către oesteocite Bellido, T. și colab., Creșterea cronică a hormonului paratiroidian la șoareci reduce expresia sclerostinei de către osteocite: un mecanism nou pentru controlul hormonal al osteoblastogenezei.Endocrinologie, 2005. 146 (11): p. 4577-83.
Robling, A. G., și colab., Stimularea mecanică a osului in vivo reduce expresia osteocitară a sost / sclerostinei. J Biol Chem, 2008. 283 (9): p. 5866-75.
. Un anticorp împotriva sclerostinei a fost dezvoltat ca un medicament potențial cu proprietăți puternice asupra rezistenței osoase. Read more on anabolics as treatments.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
un receptor de suprafață celulară numit RANK (pentru activatorul receptorului NFkB) prods osteoclaste celulele precursoare pentru a se dezvolta în osteoclaste complet diferențiate atunci când RANK este activat de partenerul său înrudit rank ligand (RANKL) Yasuda, H. și colab., Factorul de diferențiere a osteoclastelor este un ligand pentru factorul inhibitor al osteoprotegerinei/osteoclastogenezei și este identic cu TRANCE / RANKL. Proc Natl Acad Sci SUA, 1998. 95 (7): p. 3597-602.
Lacey, D. L., și colab., Ligandul Osteoprotegerin este o citokină care reglează diferențierea și activarea osteoclastelor. Celula, 1998. 93 (2): p. 165-76.
.
RANKL, de fapt, este produs de osteoblaste și este una dintre probabil multe molecule de semnalizare care facilitează discuțiile încrucișate între osteoblaste și osteoclaste și ajută la coordonarea remodelării osoase Theill, L. E., W. J. Boyle și J. M. Penninger, RANK-l și RANK: celulele T, pierderea osoasă și evoluția mamiferelor. Anu Rev Immunol, 2002. 20: p. 795-823.
. Osteoprotegerina, o altă proteină eliberată de osteoblastele Suda, T. și colab., Modularea diferențierii și funcției osteoclastelor de către noii membri ai receptorilor factorului de necroză tumorală și a familiilor de ligand. Endocr Rev, 1999. 20 (3): p. 345-57.
, Se poate lega, de asemenea, de RANKL, acționând ca o momeală pentru a preveni contactul RANK și RANKL. Echilibrul RANKL / osteoprotegerin poate fi crucial în osteoporoză. De fapt, studiile pe animale au arătat că creșterea producției de osteoprotegerină duce la o creștere a masei osoase, în timp ce pierderea proteinei duce la osteoporoză și fracturi crescute Bucay, N. și colab., șoarecii cu deficit de osteoprotegerină dezvoltă osteoporoză cu debut precoce și calcifiere arterială. Gene Dev, 1998. 12 (9): p. 1260-8.
. Inhibitorii RANKL s-au dovedit, de asemenea, promițători ca tratament potențial pentru osteoporoză la om.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
un al doilea sistem complementar de semnalizare celulară care ajută la formarea și activarea osteoclastelor a fost, de asemenea, descoperit în ultimii ani. În absența proteinei 12 Activatoare DNAX (DAP12) și a lanțului comun al receptorului FC (fcry), a doi receptori de suprafață celulară, șoarecii dezvoltă osteoporoză severă – exact opusul osteoporozei – caracterizată printr-o creștere dramatică a densității osoase Mocsai, A. și colab., Proteinele adaptoare imunomodulatoare DAP12 și lanțul gamma al receptorului Fc (FcRgamma) reglează dezvoltarea osteoclastelor funcționale prin tirozin kinaza Syk. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101 (16): p. 6158-63.
Koga, T., și colab., Semnalele costimulatoare mediate de motivul ITAM cooperează cu RANKL pentru homeostazia osoasă. Natură, 2004. 428 (6984): p. 758-63.
. Acești doi receptori de suprafață celulară interacționează cu un grup de proteine din celulă numite proteine adaptoare ITAM (motiv de activare pe bază de tirozină pe bază de imunoreceptor) pentru a determina o creștere a calciului intracelular.
studiile sugerează că rank / RANKL și căile mediate de ITAM au cooperat pentru a induce activitatea completă a osteoclastelor. Aceste două căi pot converge pentru a activa o proteină numită factorul nuclear al celulelor T activate (NFAT) c1. NFATc1 servește ca un comutator principal pentru resorbția osoasă, deoarece activează genele de care celulele precursoare ale osteoclastelor au nevoie pentru a deveni osteoclaste Complet Active Takayanagi, H., perspectivă mecanică asupra diferențierii osteoclastelor în osteoimunologie. J Mol Med( Berl), 2005. 83(3): p. 170-9.
.