rezumat

semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) este unul dintre cele mai bine conservate și caracterizate mecanisme de extindere a longevității. Proteina plasmatică asociată sarcinii a (PAPP-A) este o metaloprotează secretată care crește disponibilitatea IGF prin scindarea proteinelor de legare a IGF. Inhibarea PAPP-a reduce semnalizarea IGF locală, limitează progresia mai multor boli legate de vârstă și extinde durata de viață, dar mecanismele din spatele acestor efecte pleiotropice rămân necunoscute. Aici, am dezvoltat și utilizat un anticorp neutralizant PAPP-A pentru a descoperi că inhibarea maturității acestei protează a redus colagenul și expresia genei matricei extracelulare (ECM) în mai multe țesuturi la șoareci. Folosind măduva osoasă pentru a explora acest efect, am identificat celulele stromale mezenchimale (MSC) ca sursă de PAPP-A și răspuns primar la inhibarea PAPP-A. Tratamentul pe termen scurt cu anti-PAPP-o semnalizare IGF redusă în MSC – uri, expresia MSC modificată a colagenului/ECM și scăderea numărului MSC. Aceasta a afectat funcțiile dependente de MSC, scăzând mielopoieza și osteogeneza. Datele noastre demonstrează că inhibarea PAPP-A reduce activitatea și numărul celulelor progenitoare mezenchimale dependente de IGF și descendenții lor diferențiați și că această reducere duce la modificări funcționale la nivelul țesutului. Celulele asemănătoare MSC sunt prezente în aproape toate țesuturile, iar producția aberantă de colagen și ECM din celulele mezenchimale determină aspecte ale îmbătrânirii și ale bolilor legate de vârstă, astfel acesta poate fi un mecanism prin care deficiența PAPP-A îmbunătățește durata de viață și durata de sănătate.