TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că boala musculară ondulată-2 (RMD2) este cauzată de mutația heterozigotă în gena care codifică caveolin-3 (CAV3; 601253) pe cromozomul 3p25.

boala musculară ereditară este o tulburare dominantă autosomală caracterizată prin contracții declanșate mecanic ale mușchilor scheletici. În boala musculară ondulată, stimularea mecanică duce la contracții musculare silențioase electric care se răspândesc în fibrele vecine care determină ondulările vizibile să se deplaseze peste mușchi. RMD este de obicei moștenită ca trăsătură dominantă autosomală, dar a fost raportată și moștenirea autosomală recesivă (Kubisch și colab., 2005).

eterogenitatea genetică a bolii musculare ondulate

un alt locus pentru RMD, desemnat RMD1 (600332), hărți la cromozomul 1q41.

unele cazuri de boală musculară ondulată-2 au fost clasificate anterior ca o formă de distrofie musculară a membrelor (tip 1C; LGMD1C). Straub și colab. (2018), în numele grupului de studiu al atelierului LGMD, a reclasificat LGMD1C ca RMD2.

Torbergsen (1975) a descris miotonia cu hipertrofie musculară și hiperiritabilitate în 3 generații (cu transmitere de la bărbat la bărbat) și a susținut că tulburarea a fost distinctă de Thomsen myotonia congenita (160800). La persoanele cele mai grav afectate, s-au observat contracții musculare neobișnuite. Nu era clar că Torbergsen (1975) a demonstrat o diferență clară față de boala Thomsen. Cu toate acestea, Stephan și colab. (1994) a descris un nou pedigree de 44 de membri care separă o tulburare similară ca trăsătură dominantă autosomală. Pacienții au prezentat crampe musculare, durere și rigiditate, în special cu exerciții fizice. Balling de mușchi a avut loc după percuție, și o mișcare caracteristică de rulare laterală a mușchiului a avut loc după contracție urmată de întindere. Electromiografia a demonstrat că stimularea mecanică a provocat contracții silențioase electric.

Minetti și colab. (1998) a descris 8 pacienți din 2 familii diferite cu ceea ce au clasificat ca o formă de distrofie musculară autosomală dominantă a membrelor (LGMD1C) care a fost asociată cu o deficiență severă de caveolin-3 în fibrele musculare (până la 95% reducere). În ambele familii, etapele motorii inițiale au fost normale, iar debutul bolii a fost la aproximativ 5 ani. Toți au avut hipertrofie de vițel și slăbiciune musculară proximală ușoară până la moderată și fiecare pacient adult a prezentat un semn pozitiv Gowers. Doi pacienți din 1 familie au avut mai multe episoade de crampe musculare după efort fizic. Nivelurile serice de creatinkinază au fost crescute de 4 până la 25 de ori. Studiile histologice și histochimice de rutină ale biopsiilor musculare au evidențiat numai modificări miopatice nespecifice de severitate moderată.

Herrmann și colab. (2000) a raportat o fetiță de 4 ani cu mialgie la nivelul membrelor inferioare și crampe musculare și o creatinkinază serică crescută. Biopsia musculaturii scheletice a arătat modificări distrofice și pierderea aproape completă a expresiei caveolin-3.

Vorgerd și colab. (2001) a raportat un pacient cu RMD sporadic care a purtat o mutație în gena CAV3 (R26Q; 601253.0007). Biopsia musculară a pacientului a arătat caveolin-3 sarcolemal redus cu colorare citosolică punctată, în concordanță cu retenția intracelulară a unei proteine instabile. Expresia neuronală a oxidului nitric sintază (nNOS) a fost normală. Vorgerd și colab. (2001) a sugerat că inductibilitatea crescută a NNO, cauzată de lipsa inhibării de către caveolina normală, poate contribui la hiperexcitabilitatea musculară în RMD.

Figarella-Branger și colab. (2003) a raportat o femeie de 71 de ani cu mutația CAV3 R26Q care avea slăbiciune musculară proximală ușoară, aripă scapulară, ușoară hipertrofie a gambei și un semn pozitiv Gowers. Biopsia musculară a arătat fibre de diferite dimensiuni, nuclee localizate central, fibre necrotice și regenerative ocazionale, scăderea imunoreactivității disferlinei și absența aproape a caveolinei-3. Deși aceasta a fost o prezentare târzie, autorii nu au putut exclude o evoluție foarte lentă, dar miopatică a unei hipercemie presupusă în copilărie. Figarella-Branger și colab. (2003) a sugerat că acest pacient a avut o distrofie musculară la nivelul membrelor. Ei au subliniat fenotipurile clinice eterogene care au fost raportate în asociere cu această mutație CAV3.

Kubisch și colab. (2005) au raportat 2 sibs germani care au avut debutul în copilărie al RMD până la vârsta de 7 și 13 ani. Ambii pacienți au raportat mialgie nocturnă a picioarelor, au prezentat contracții musculare rapide induse de percuție și au avut creatinkinază serică crescută. Nici nu a avut afectare cardiacă. Analiza genetică a identificat o mutație homozigotă în gena CAV3 (601253.0010), indicând moștenirea autosomală recesivă. Părinții neafectați au fost ambii heterozigoți pentru mutație. Deși părinții nu erau cunoscuți ca fiind consanguini, ambii provin dintr-un mic sat din sudul Germaniei.

Madrid și colab. (2005) a raportat un tată un fiu cu RMD confirmat prin analiza genetică (601253.0015). Caracteristicile clinice neobișnuite la ambii pacienți au inclus deformarea congenitală a pes equinus și mersul timpuriu al degetelor de la picioare, care s-au rezolvat după corecția chirurgicală ortopedică. În plus, tatăl a avut o slăbiciune musculară proximală ușoară neprogresivă, iar fiul a demonstrat contracții rapide induse de percuție ale mușchilor thenari, fără ondularea evidentă a altor mușchi. Biopsia musculară de la tată a arătat miofibre atrofice rare, unele fibre hipertrofiate, fibre despicate ocazional, mionuclei centrale crescute și absența imunostimulării caveolin-3. Microscopia electronică a arătat proiecții papilare sarcolemale acoperite cu lamina bazală și proliferarea tubulilor T în fibrele divizate. Madrid și colab. (2005) a postulat că miofibrele hipertrofice s-ar fi putut împărți ca răspuns la stres.

în familiile cu boli musculare ondulate descrise de Ricker și colab. (1989) și Vorgerd și colab. (1999), Betz și colab. (2001) a găsit legătura tulburării cu 3p25 la markerul D3S1597 cu un scor lod de 4,68 (theta = 0,05). Betz și colab. (2001) a identificat un scor lod maxim de 2 puncte de 6,95 la theta = 0.00 pentru D3S691.

în familiile cu boli musculare ondulate descrise de Ricker și colab. (1989) și Vorgerd și colab. (1999), Betz și colab. (2001) a identificat 4 mutații în gena CAV3 (vezi, de exemplu, 601253.0001 și 601253.0005).

la membrii afectați din 2 familii cu RMD2, care au fost diagnosticați cu LGMD1C, Minetti și colab. (1998) au identificat mutații heterozigote în gena CAV3 (601253.0001 și 601253.0002).

la 2 din 82 de pacienți cu distrofie musculară examinați pentru mutații ale genei CAV3, McNally și colab. (1998) au găsit mutații în gena CAV3. Un pacient a fost homozigot pentru o substituție G56S (601253.0003). Acest pacient a fost singurul membru afectat al familiei sale și a dezvoltat slăbiciune musculară proximală în primul deceniu. Această variantă a fost reclasificată ulterior ca o variantă de semnificație necunoscută. Un pacient a fost heterozigot pentru o substituție C72W (601253.0004). Acest pacient a avut slăbiciune musculară proximală progresivă începând cu primul deceniu, dar a rămas ambulator la mijlocul celui de-al doilea deceniu. Mama ei și 2 sibs au avut schimbarea missense identică, dar nu au avut simptome de distrofie musculară, sugerând că o singură alelă anormală nu este suficientă pentru a provoca fenotipul și că moștenirea probabilă este autosomală recesivă. Autorii nu au putut determina natura celei de-a doua alele din proband. McNally (1998) a suspectat că fenotipul a fost rezultatul fie al mutațiilor de pierdere a funcției, fie al mutațiilor dominant-negative; ea se îndoia că haploinsuficiența duce la boală. Familia a fost pierdută pentru urmărire.

dintre 61 de pacienți Brazilieni diagnosticați cu LGMD, de Paula și colab. (2001) au identificat 2 pacienți cu mutație heterozigotă g56s. Ambii pacienți au avut debut la vârsta adultă, hipertrofie de vițel, creatinkinază crescută și dificultăți de mers. Analizele proteinelor musculare de la ambii pacienți au fost normale. Screeningul a 200 de cromozomi brazilieni normali a evidențiat heterozigozitate pentru modificarea G56S la 4 subiecți și o modificare C72W la 1 subiect. Autorii au concluzionat că modificările G56S și C72W sunt polimorfisme rare și nu provoacă fenotipul anormal atunci când sunt prezente într-o singură alelă. Ei au remarcat posibilitatea ca variantele să acționeze ca mutații recesive sau să interacționeze cu alte gene implicate în procesul distrofic.

la un pacient columbian și la un pacient Italian cu boală musculară severă, Kubisch și colab. (2003) au identificat 2 mutații homozigote diferite în gena CAV3 (601253.0009 și 601253.0010). Un pacient a avut rigiditate musculară în picioare de la vârsta de 3 ani și contracturi ale tendonului lui Ahile care au dus la tulburări de mers, iar celălalt pacient a avut slăbiciune musculară progresivă lentă începând cu vârsta adultă timpurie. Ambii pacienți au avut niveluri crescute de creatin kinază, mușchi scheletici hipertrofici și contracții musculare rapide generalizate. Biopsiile musculare au arătat pierderea aproape completă a expresiei caveolin-3 și disferlin redus (603009). Niciunul dintre pacienți nu a avut membri ai familiei disponibili pentru studii suplimentare. Kubisch și colab. (2003) a remarcat că pacienții au fost mai grav afectați clinic decât cei cu mutații heterozigote.

În membru afectat de 5 familii cu RMD2, inclusiv prima familie RMD descrisă raportată de Torbergsen (1975), Betz și colab. (2001) au identificat mutații heterozigote în gena CAV3 (vezi, de exemplu, 601253.0005-601253.0007).

Sunada și colab. (2001) a generat șoareci transgenici care exprimă mutantul caveolin-3 pro105-to-leu (P105L; 601253.0001). Șoarecii au prezentat miopatie severă însoțită de deficiența caveolinei-3 în sarcolemă, sugerând un efect dominant-negativ al caveolinei-3 mutante.