inhibitorii punctului de control imunitar au devenit o parte integrantă a multor regimuri de terapie împotriva cancerului și importanța lor continuă să crească pe măsură ce numeroși agenți imunoterapeutici sunt introduși în dezvoltarea preclinică activă și în studiile clinice. Majoritatea agenților imunoterapeutici aprobați clinic se bazează pe modularea activării celulelor T fie printr-o blocare terapeutică a antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), a receptorului de moarte programată 1 (PD-1), Fie a ligandului de moarte programat 1 (PD-L1) .

efectele terapeutice pozitive ale imunoterapiei au fost demonstrate în tratamentul melanomului malign, carcinomului cu celule renale, limfomului Hodgkin, cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC), carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului, carcinomului de colon, carcinomului ovarian și carcinomului urotelial, rezultând parțial o îmbunătățire substanțială a supraviețuirii pacientului . În ciuda unui efect terapeutic puternic și pozitiv, inhibitorii punctului de control imun pot demonstra modele de răspuns atipice, cum ar fi reducerea întârziată a dimensiunii tumorii, răspunsul mixt sau o creștere inițială a sarcinii tumorale datorită creșterii dimensiunii leziunii și/sau apariției leziunilor tumorale nou detectabile cu scăderea ulterioară a sarcinii tumorale, așa-numita pseudoprogresie . În plus, hiperprogresia după inițializarea imunoterapiei a fost descrisă ca o creștere de 2 ori a cineticii creșterii tumorale în comparație cu starea preterapeutică . În plus, evenimentele adverse legate de imunitate, cum ar fi pneumonita asociată imunoterapiei, colita, hipohizita, tiroidita, pancreatita și artrita, au putut fi observate în timpul diferitelor imunoterapii .

frecvența pseudoprogresiei, precum și evenimentele adverse legate de imunitate sunt destul de variabile, în funcție de locul bolii primare, de agentul imunoterapie specific și de utilizarea combinațiilor de medicamente. Într-un articol de Wolchok și colab., sa constatat că pseudoprogresia în melanomul malign sub Ipilimumab (anti-CTLA-4), cu răspunsuri ulterioare de terapie care apar la aproximativ 13% dintre pacienții progresivi . Hodi și colab. pseudoprogresie raportată cu Nivolumab (anti-PD-1) la aproximativ 8% dintre pacienții examinați . În ceea ce privește Pembrolizumab (anti-PD-1), Hodi și colab. s-a demonstrat că pacienții cu melanom malign avansat au prezentat o pseudoprogresie precoce (creșterea cu 25% a sarcinii tumorale în săptămâna 12, neconfirmată ca boală progresivă la urmărirea ulterioară) în aproximativ 5% și o pseudoprogresie tardivă în aproximativ 3% din cazuri (creșterea cu 25% a sarcinii tumorale la orice evaluare imagistică după săptămâna 12, neconfirmată ca boală progresivă în urmărirea ulterioară), egalând o rată totală de pseudoprogresie de aproximativ 7%. În comparație cu melanomul, datele privind pseudoprogresia pentru alte entități tumorale sunt rare, dar indică rate mai mici de pseudoprogresie, de ex. pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), ratele de pseudoprogresie au fost raportate ca reprezentând 0-3, 2% din progresii, în timp ce pentru carcinomul cu celule renale și cancerul vezicii urinare, acestea au fost raportate ca fiind doar aproximativ 1, 8 și, respectiv, 1, 5%. În mod similar, rata de pseudoprogresie pentru carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului a fost raportată a fi de aproximativ 2% . Cu toate acestea, toate aceste date demonstrează că o creștere a dimensiunii tumorii, este mult mai probabil să fie adevărat progresia tumorii, mai degrabă decât pseudoprogression. Cu toate acestea, unii pacienți cu pseudoprogresie reală vor avea un beneficiu general prin continuarea imunoterapiei (Fig. 1).

exemplu de pseudoprogresie la un pacient cu cancer pulmonar metastatic. Leziunea țintă: după creșterea inițială a cancerului pulmonar, leziunea a arătat o contracție ulterioară. Leziune non-țintă: creșterea inițială a unui ganglion limfatic paracardial. Noi leziuni măsurabile: la prima urmărire nouă leziune perirectală a țesuturilor moi (17 mm) care a scăzut la următoarele examinări. Noi leziuni nemăsurabile: alte mici noi leziuni perisplenice (9 mm) care au dispărut complet după 4 luni

evaluarea răspunsului radiologic al terapiilor tumorale citostatice și citotoxice clasice cu „criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide” (RECIST 1.1) au fost validate cu succes în numeroase studii clinice și astfel RECIST 1.1 reprezintă cele mai frecvente criterii de răspuns aplicate în prezent în tumorile solide . În ceea ce privește evaluarea răspunsurilor terapeutice în cadrul imunoterapiei, s-a demonstrat totuși că modelele de răspuns atipice în unele cazuri pot duce la determinarea incorectă a statusului de răspuns. În cazul unei creșteri măsurabile a leziunii sau a detectării unei leziuni tumorale oculte anterior, RECIST 1.1 nu ar recunoaște potențialul pseudoprogresie și eficacitatea pe termen lung a imunoterapiei. Deoarece creșterea semnificativă a tumorii și / sau leziunile tumorale nou detectabile vor fi, în general, clasificate ca boală progresivă (PD) pe baza RECIST 1.1, acest lucru ar putea duce la o încetare eronată a tratamentului și excluderea nejustificată a pacientului din studiile clinice.

criteriile iRECIST

pentru a aborda această limitare a RECIST 1.1 în cazurile de pseudoprogresie sub imunoterapie, Wolchok și colab. a dezvoltat, pentru prima dată în 2009, criterii de răspuns legate de imunitate (irRC) modificate pe baza criteriilor OMS . În 2013 și 2014, irRC bi-dimensionale au fost adaptate criteriilor unidimensionale irecist (Immun-related RECIST). Potrivit irRC și irRECIST, noi leziuni tumorale măsurabile urmează să fie adăugate la suma leziunilor țintă, în timp ce doar o creștere semnificativă (irRC 25%; irrecist 20%) are ca rezultat determinarea progresiei tumorii (iPD = ‘boala progresivă legată de imunitate’). Un punct de critică cu privire la aceste criterii, în special irRC, a fost că leziunile tumorale nemăsurabile (adică leziunile non-țintă) nu au contribuit la progresia tumorii. Mai mult, în cazul unei scăderi stabile sau doar a unei dimensiuni minore în urma pseudoprogresiei, iPD a fost confirmată conform irRC și irRECIST. În anii următori, au fost propuse diferite interpretări ale irRC și irecist, ceea ce a dus la o mare inconsecvență între diferite studii, în funcție de Protocolul de evaluare a răspunsului utilizat. Pentru a aborda această problemă, grupul oficial de lucru RECIST (http://www.eortc.org/recist) a publicat noul ghid iRECIST în 2017 pentru evaluarea răspunsului la imunoterapie în studiile clinice.

iRECIST – cum se face

principiile de bază ale definirii leziunilor tumorale ca măsurabile sau nemăsurabile și evaluarea răspunsurilor tumorale utilizate în IRECIST rămân neschimbate față de RECIST 1.1. Cea mai importantă schimbare este introducerea unei monitorizări suplimentare pentru a confirma sau retrage o progresie neconfirmată a tumorii după creșterea inițială a dimensiunii. Similar cu RECIST 1.1, iRECIST se bazează în primul rând pe utilizarea tomografiei computerizate (CT) și a imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN), în timp ce este posibilă includerea leziunilor superficiale vizibile clinic în melanomul malign . Pentru obținerea unui grad ridicat de reproductibilitate, sunt preferate examinările CT sau RMN îmbunătățite cu Contrast, cu o grosime a feliei de 5 mm. Orientarea transversală (axială) ar putea fi preferată datorită unei reproductibilități mai mari în timpul examinărilor ulterioare de urmărire, dar orientarea sagitală sau coronală ar putea fi favorizată pentru unele locații tumorale, de exemplu metastaze în măduva spinării. Cu toate acestea, orientarea identică a feliei trebuie păstrată în timpul urmăririi ulterioare. În general, leziunile țesuturilor moi ar trebui să fie preferate măsurate în fereastra țesuturilor moi și leziunile pulmonare în fereastra țesutului pulmonar. Cu toate acestea, în unele cazuri, măsurarea leziunilor pulmonare în fereastra țesuturilor moi poate fi preferențială, de exemplu în prezența vaselor pulmonare adiacente sau a atelectazei. Utilizarea exclusivă a sonografiei sau a unei’ doze mici ‘ FDG-PET/CT fără achiziții îmbunătățite prin contrast nu este permisă. Informațiile imagistice funcționale, cum ar fi pozitivitatea FDG a leziunilor, pot fi luate în considerare suplimentar în cadrul RECIST 1.1 pentru a sprijini determinarea unui răspuns complet (iCR) sau a bolii progresive (iPD), dar clasificarea răspunsului metabolic nu este efectuată .

evaluarea inițială

examinarea inițială se presupune a fi efectuată cât mai aproape posibil de începerea imunoterapiei; în majoritatea studiilor, cel mai lung interval acceptabil între scanarea inițială și începerea terapiei este de 4 săptămâni. La momentul inițial, iRECIST este utilizat în mod similar cu RECIST 1.1 pentru a determina povara totală a tumorii prin definirea leziunilor țintă și non-țintă. În acest scop, se face distincția între leziunile țintă măsurabile și nemăsurabile (TL) și leziunile non-țintă (Non-TL) (Fig. 2) .

prezentare schematică a evaluării inițiale și de urmărire conform iRECIST

în principiu, toate manifestările tumorale solide măsurabile cu un diametru minim al axei lungi (LAD) 10 mm (sau cel puțin o grosime dublă a feliei), leziunile nodale cu diametrul axei scurte (Sad) de 15 mm și măsurătorile clinice ale leziunilor tumorale localizate superficial de 10 mm (documentate fotografic cu ajutorul unei benzi) pot fi definite ca leziuni țintă. Dintre aceste leziuni țintă potențiale, analog cu RECIST 1.1, până la 5 leziuni pe pacient, pot fi determinate în cadrul iRECIST, dintre care maximum 2 leziuni pe organ pot fi definite ca leziuni țintă. Organele pereche, cum ar fi plămânii sau rinichii, și sistemele de organe, cum ar fi sistemele scheletice sau limfonodale, sunt înțelese ca un grup de organe pentru care pot fi definite maximum 2 leziuni țintă. Rezultatele măsurătorilor cantitative individuale ale leziunilor țintă selectate sunt notate și documentate ca sumă țintă de bază. Aceste diametre sumă de bază sunt utilizate ca referință pentru a caracteriza în continuare orice regresie tumorală obiectivă sau progresie în dimensiunea măsurabilă a bolii.

leziunile nețintă sunt leziuni care nu pot fi măsurate cu o cantitate suficientă de reproductibilitate, de ex. leziuni tumorale solide < 10 mm, metastaze ale ganglionilor limfatici cu un SAD cuprins între 10 și 14 mm și manifestări tumorale fără limite clare precum metastaze de organe infiltrative, limfangită carcinomatoasă sau leziuni cu modele de distribuție foarte variabile, cum ar fi revărsat pleural și pericardic malign sau ascită. În plus față de aceste Non-TL, toate celelalte leziuni țintă potențiale măsurabile care nu au fost selectate pentru categoria TL sunt, de asemenea, adăugate la categoria Non-TL. Mai multe leziuni tumorale ale unui organ ar putea fi combinate într-un singur grup de organe, cum ar fi metastaze pulmonare multiple sau metastaze hepatice difuze. Non-TL sunt documentate calitativ ca ‘prezente’ și nu necesită o indicație specifică a dimensiunii cantitative sau a numărului absolut. Această procedură este destinată să justifice documentația completă a leziunii în cazul metastazelor nenumărate.conform RECIST 1.1, există recomandări specifice privind leziunile osoase, leziunile chistice și leziunile tratate anterior cu terapie locală. În primul rând, leziunile osoase osteolitice sau leziunile litico-blastice mixte cu o componentă măsurabilă a țesuturilor moi de 10 mm pot fi considerate TL. Cu toate acestea, leziunile osoase osteoblastice reprezintă Non-TL. În al doilea rând, leziunile metastatice chistice de 10 mm pot fi considerate TL. Cu toate acestea, dacă TL non-chistic sunt prezente la același pacient, acestea ar trebui preferate. În cele din urmă, leziunile cu tratament local anterior, de exemplu radioterapie sau biopsie, nu ar trebui considerate, de obicei, leziuni țintă decât dacă s-a demonstrat ulterior o progresie clară a tumorii.

urmărire

se recomandă evaluarea regulată a răspunsului de urmărire la fiecare 6-12 săptămâni pentru iRECIST. În timpul monitorizării de urmărire iRECIST, în conformitate cu RECIST 1.1, Toate Lt definite la momentul inițial trebuie să fie re-măsurate cantitativ și toate Lt Non-trebuie reevaluate calitativ (Fig. 2). Măsurarea diametrului maxim al TL la noua urmărire este independentă de direcția anterioară a măsurării în poziția leziunii sau a feliei, dar întotdeauna în aceeași orientare a feliei. În cazul în care o leziune țintă este raportată ca fiind prea mică pentru a fi măsurată, dar încă vizibilă, ar putea fi utilizată o valoare implicită de 5 mm. În cazul rar în care o leziune țintă se împarte în două leziuni separate, măsurătorile separate ale leziunilor trebuie adăugate împreună pentru suma leziunii țintă. În cazul în care leziunile țintă se coagulează și nu mai pot fi separate radiologic, trebuie prevăzut cel mai lung diametru maxim pentru leziunea coagulată, iar cealaltă leziune trebuie notată cu 0 mm. metastazele ganglionilor limfatici sunt tratate în mod specific. Chiar și sub un tratament extrem de eficient, în majoritatea cazurilor, acestea nu vor dispărea niciodată pe deplin și se vor micșora doar la dimensiunea lor fiziologică. Ganglionii limfatici sunt considerați fără tumori odată ce SAD – ul lor este < 10 mm, dar măsurătorile trebuie înregistrate în toate urmăririle ulterioare pentru a nu supraestima progresia în cazul unei creșteri minore a dimensiunii, de exemplu de la 9 mm la 11 mm. aceasta înseamnă că atunci când metastazele ganglionilor limfatici sunt TL, sarcina tumorală nu va deveni în mare parte „zero” chiar și în cazul unui răspuns complet. Vă rugăm să rețineți că o Lt definită la evaluarea inițială rămâne întotdeauna o Lt, chiar dacă prezintă o reducere a dimensiunii la mai puțin de 10 mm. în mod similar, Non-Lt care produce o creștere a dimensiunii mai mare de 10 mm la urmărire rămâne un Lt Non -, dar s-ar putea califica pentru ‘progresie neechivocă’ în cazul unui nivel global de agravare substanțială a bolii nevizate.

în ceea ce privește TL măsurabil, modificarea proporțională a sumei leziunilor țintă poate fi calculată cu formula: modificare în = ((urmărire a numărului de cazuri-valoare de referință a numărului de cazuri/ valoare de referință a numărului de cazuri/ valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri / valoare de referință a numărului de cazuri) * 100. Luând ca referință cea mai mică sumă țintă din studiu, așa-numita Nadir, care ar putea fi suma țintă de bază dacă aceasta este cea mai mică sumă din studiu.

Non-TL sunt evaluate calitativ, adică vizual, fie ca ‘prezent’, ‘dispărut’ sau ‘progresie neechivocă’. Atunci când se ia în considerare determinarea unei progresii neechivoce a non-TL, sarcina totală a tumorii trebuie întotdeauna luată în considerare proporțional și cântărită cu atenție, deoarece aceasta ar implica în mod necesar clasificarea bolii progresive, chiar dacă toate celelalte leziuni au răspuns puternic sau chiar complet. În caz de îndoială, medicul oncolog responsabil trebuie consultat.

în contrast cu RECIST 1.1, în cazul în care noile leziuni tumorale sunt considerate calitativ și direct denotă ‘boală progresivă’ și sfârșitul studiului, în cadrul iRECIST, acestea sunt diferențiate în noi leziuni măsurabile și nemăsurabile. Deși noile leziuni tumorale din cadrul iRECIST vor fi, de asemenea, clasificate ca progresie tumorală, această progresie se consideră inițial ca o boală progresivă neconfirmată (iUPD) care ar putea fi reevaluată într-o urmărire anterioară dedicată după 4-8 săptămâni. Pentru clasificarea ca noi leziuni tumorale măsurabile sau nemăsurabile, criteriile aplicate sunt aceleași ca și pentru examinarea inițială cu maximum 5 leziuni țintă noi măsurabile pe pacient și, respectiv, 2 pe organ, care sunt măsurate ca un grup separat la momentul primei apariții, în timp ce se determină produsul total al tuturor noilor TL măsurabile. Noile leziuni nemăsurabile sunt documentate calitativ similar cu Non-TL la momentul inițial. Leziunile tumorale diagnosticate pentru prima dată într-o regiune corporală neexaminată anterior sunt, de asemenea, clasificate ca leziuni noi în conformitate cu RECIST 1.1. Motivul din spatele acestei proceduri este că extinderea imagisticii la o regiune neexaminată anterior, ceea ce duce la detectarea de noi leziuni tumorale, este de obicei declanșată de apariția de noi simptome clinice.

În cazul unei noi leziuni neclare, de ex. din cauza dimensiunii sale mici, această leziune ar trebui de preferință notată ca o constatare, terapia ar trebui continuată, iar evaluarea ulterioară ar putea clarifica dacă reprezintă o boală cu adevărat nouă. Dacă examinarea repetată confirmă o nouă leziune tumorală, atunci progresia trebuie declarată utilizând data scanării inițiale când leziunea a fost detectată pentru prima dată.

răspunsuri la terapie

răspunsul general conform irecist rezultă din combinația de modificări ale TL și Non-TL, precum și posibila detectare și modificare a unor noi leziuni tumorale măsurabile și nemăsurabile. Răspunsul obiectiv în contextul imunoterapiei (cu prefixul’ i ‘ pentru imună) este diferențiat în:

• răspuns complet (iCR), care descrie dispariția completă a TL și Non-TL. Toate ganglionii limfatici trebuie să aibă dimensiuni nepatologice (< 10 mm în SAD).

• răspuns parțial (iPR), care apare atunci când sarcina tumorală a TL este redusă cu 30% în comparație cu valoarea inițială sau în cazul remisiunii complete a TL, când unul sau mai multe Non-TL pot fi încă distinse.

• boala stabilă( iSD), care trebuie determinată dacă criteriile iCR sau iPR nu sunt îndeplinite și nu este prezentă progresia tumorii.

în cazul unei progresii tumorale și pentru a facilita diferențierea progresiei tumorii adevărate de pseudoprogresie la pacienții stabili clinic, iRECIST propune să se determine mai întâi:

• boala progresivă neconfirmată (iUPD) datorată unei creșteri a sumei tuturor TL cu cel puțin 20% (dar cel puțin 5 mm) în comparație cu punctul de timp cu cea mai mică sumă TL (Nadir) sau o progresie neechivocă a Non-TL sau prin apariția unor noi leziuni tumorale măsurabile și / sau nemăsurabile.

această progresie a tumorii inițial neconfirmată ar putea fi confirmată printr-o urmărire ulterioară în care:

• boala progresivă confirmată (iCPD) este prezentă dacă se înregistrează progrese suplimentare ale sumei țintă (5 mm) sau orice progres suplimentar al non-TL și / sau progrese ale noilor leziuni măsurabile și nu măsurabile, fie ca număr, fie ca mărime (sumă 5 mm).

în cazul iUPD, urmărirea reevaluării și diagnosticării pseudoprogresiei potențiale trebuie efectuată mai devreme după 4-8 săptămâni, spre deosebire de intervalul de timp recomandat în mod regulat de 6-12 săptămâni. În cazul în care progresia tumorii nu este confirmată și TL, Non-TL și leziunile noi rămân neschimbate, statutul iUPD trebuie păstrat și urmărirea ulterioară trebuie efectuată conform programului regulat, de exemplu după 8, 16 și 24 de săptămâni. Mai mult, dacă povara tumorii scade cu mai mult de 20%, aceasta ar trebui considerată iSD; dacă scade mai puțin de 30%, aceasta ar trebui considerată dpi. Dacă leziunile tumorale dispar complet, există iCR chiar și după iUPD.

cu toate acestea, în iRECIST este recomandat în mod clar să se ia în considerare cu atenție continuarea imunoterapiei în prima etapă a progresiei tumorii (iUPD). Această decizie ar trebui să fie discutată în detaliu critic atât cu pacienții, cât și cu medicii de referință și să fie luată numai în caz de boală tumorală stabilă subiectivă sau pseudoprogresie suspectată clinic. Noi leziuni într-o abordare terapeutică potențial curativă ar putea fi biopsiate pentru a permite o diferențiere mai fiabilă a pseudoprogresiei rare de boala progresivă mai frecventă și pentru a putea iniția o modificare timpurie a terapiei tumorale înainte ca pacientul să nu o mai tolereze din cauza unei deteriorări fizice. În cazul în care o biopsie nu este fezabilă din punct de vedere tehnic sau este fezabilă doar cu un risc semnificativ crescut, confirmarea răspunsului la terapie întârziată mai puțin probabilă poate fi reprezentată de o urmărire după 4-8 săptămâni la pacienții cu tumori subiectiv stabile în această perioadă.

conform RECIST 1.1 grupul de lucru RECIST nu a crezut că există suficiente date disponibile pentru a recomanda implementarea parametrilor de răspuns metabolic și / sau imagistic funcțional. Excepție este utilizarea imagisticii FDG-PET ca adjuvant la determinarea progresiei dacă un FDG-PET pozitiv la urmărire corespunde unui nou loc de boală confirmat prin CT . Cu toate acestea, literatura actuală nu susține diferențierea neinvazivă a progresiei adevărate de pseudoprogresie prin PET/CT.

pentru iRECIST, cel mai bun răspuns global (iBOR) este cel mai bun răspuns temporal înregistrat de la începutul imunoterapiei până la sfârșitul tratamentului de studiu. iUPD nu va înlocui cel mai bun răspuns global ulterior al iSD, dpi sau iCR.