descendent al unei mari familii din Virginia, John Randolph s-a născut la 2 iunie 1773, la plantația bunicului său din județul Prince George. Prin tatăl său vitreg, St. George Tucker, el a fost îndoctrinat cu o înțelepciune lumească dincolo de anii săi. Înainte de a avea 12 ani citise pe larg în Shakespeare și în clasicii greci și romani. Educația sa formală a fost la Columbia și Princeton și a citit legea în biroul unchiului său, Edmund Randolph. În calitate de școlar, a asistat la inaugurarea lui George Washington și la primele sesiuni ale Primului Congres, aprinzându-și astfel interesul pentru politică.

la vârsta de 25 de ani, după o „mare dezbatere” cu Patrick Henry, Randolph a intrat în Camera Reprezentanților SUA. Geniul său a fost recunoscut în curând. În calitate de lider de etaj pentru vărul său Thomas Jefferson și în calitate de președinte al Comitetului căi și mijloace, a crăpat biciul asupra membrilor Camerei. Dar excentricitățile lui l-au prins curând. El a înăbușit prost procesul de punere sub acuzare a judecătorului Samuel Chase (1804) și s-a descalificat ca maistru al Aaron Burr conspiracy trial (1807) din cauza prejudecăților sale mult prețuite împotriva lui Burr.Randolph s-a despărțit deschis de Jefferson în 1806 din cauza încercării de cumpărare din Florida, cerând o revenire la principiile din 1798 și apărând ca fondator al primului „al treilea” partid politic al Americii, Quids. Randolph a fost învins pentru realegere în 1813 din cauza opoziției sale față de Războiul din 1812. A slujit din nou în casă în 1815-1817, 1819-1825 și 1827-1829 și a îndeplinit, de asemenea, un singur mandat de senator SUA din 1825 până în 1827. În acest timp a fost adesea bolnav și a suferit de tulburări psihice.opoziția binecunoscută a lui Randolph față de Compromisul Missouri din 1820-1821 (deși ura sclavia, dezaproba interferența cu acea instituție), teama sa de emancipare forțată și apărarea strălucitoare a drepturilor statelor au stârnit intelectul sumbru al lui John C. Calhoun. Randolph a fost delegat la Convenția din Virginia din 1829-1830 și s-a opus cu înverșunare oricărei schimbări constituționale. Timp de câteva luni, în 1830, a ocupat funcția de ministru în Rusia. S-a rupt amar cu Andrew Jackson peste criza anulării din 1832 și și-a dorit ca trupul său muribund să fie legat de cal, Radical, și să călărească în apărarea Carolina de Sud. La 24 mai 1833, a murit în Philadelphia.