miopatia Nemalină este o afecțiune caracterizată prin slăbiciune musculară proximală, repere motorii întârziate și, ocazional, insuficiență respiratorie și probleme de hrănire (Sewry, Laitila și Wallgren-Pettersson 2019). Starea este identificată prin biopsie musculară care prezintă structuri distincte în formă de tijă în celulele musculare (Conen, Murphy și Donohue 1963; Shy și colab. 1963). Există un spectru larg de severitate și pacienții clasici au fost împărțiți în 6 grupe; „Severă” cu insuficiență respiratorie neonatală, contracturi sau mișcări absente, „intermediară” cu un curs neonatal mai puțin sever, dar incapacitate de a atinge mersul pe jos sau independența respiratorie în copilărie, „tipică” cu debut de slăbiciune în copilărie sau copilărie tânără și întârziată, dar atinsă, repere, debut „copilărie ușoară / juvenilă” cu slăbiciune minimă și fără implicare respiratorie majoră, „debut Adult” care prezintă slăbiciune progresivă rapidă la vârsta adultă ulterioară și un grup etichetat „altul” datorită caracteristicilor neobișnuite, inclusiv slăbiciune distală pronunțată, cardiomiopatie, oftalmoplegie sau corpuri de tijă intranucleare la examen microscopic (Wallgren-Pettersson și Laing 2000).

examinarea microscopică a biopsiilor musculare arată adesea acumularea de structuri de colorare întunecată numite tije nemaline. Examinarea microscopului electronic relevă adesea că aceste tije sunt contigue cu discuri z anormale (Sewry, Laitila și Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti și colab. 2014).

celule musculare care prezintă clasicele „tije nemaline” întunecate în câteva tipuri diferite de pete.

laboratorul nostru este interesat să studieze ADN-ul și probele de țesut muscular ale persoanelor cu miopatie Nemalină pentru a oferi o perspectivă suplimentară asupra cauzelor genetice ale stării lor. Identificarea acestor gene ar putea avea un beneficiu clinic direct pentru pacienți și familiile acestora, permițând teste diagnostice specifice, cum ar fi detectarea purtătorului și diagnosticul prenatal. Mai mult, înțelegerea cauzelor genetice ale miopatiei Nemaline va spori înțelegerea biologiei musculare și va oferi informații despre dezvoltarea viitoare a tratamentelor și terapiilor specifice.

genetica

înțelegerea etiologiei genetice a NM continuă să evolueze. Până în prezent, 12 gene au fost legate de miopatia Nemalină (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Unele prezintă moștenire autosomală recesivă, unele autosomale dominante (Sewry, Laitila și Wallgren-Pettersson 2019). Structurile microscopice numite filamente subțiri, sunt în parte responsabile pentru formarea fibrelor musculare scheletice. Genele de mai sus codifică proteinele care sunt importante în menținerea funcționării normale a acestor filamente subțiri ale sarcomerului, unitățile contractile ale celulelor musculare. Când arhitectura și funcția sarcomerică sunt perturbate, forța contracției musculare este scăzută, ducând la slăbiciune (Joureau și colab. 2018). Poate fi dificil să se prevadă severitatea simptomelor pe baza genelor implicate, dar au apărut unele conexiuni. O anumită modificare genetică a TNNT1 observată la populația Amish determină o prezentare distinctă cu boală severă cu debut precoce, inclusiv insuficiență respiratorie (Fox și colab. 2018). În plus, modificările kbtbd13 sunt asociate cu încetinirea anormală a mișcărilor și a miezurilor în plus față de tijele observate la biopsia musculară (Sambughin și colab. 2010).

cercetare

în laboratorul Beggs, unul dintre obiectivele noastre este de a determina care gene și proteine suplimentare sunt implicate în miopatia Nemalină. De asemenea, suntem interesați să corelăm tipul de modificare genetică cu simptomele miopatiei Nemaline care pot fi așteptate (corelația genotip cu fenotip). Dacă sunteți părintele unui copil cu miopatie Nemalină, dacă dumneavoastră înșivă sunteți afectat sau dacă sunteți furnizorul de asistență medicală al unui pacient cu miopatie nemalină, este posibil să ne puteți ajuta să găsim noi gene și proteine asociate cu miopatia Nemalină. Cu ajutorul generos al familiilor candidate suficiente, am putea fi capabili să învețe informații care vor ajuta sperăm să înțelegem mai bine această tulburare, pentru a îmbunătăți diagnosticul și de a dezvolta noi tratamente și metode terapeutice.

Conen, P. E., E. G. Murphy și W. L. Donohue. „Studii microscopice ușoare și electronice ale „Miogranulelor” la un copil cu hipotonie și slăbiciune musculară.”Poate Med Assoc J 89 (1963): 983-6.Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Gray, K. W. Brigatti, J. P. Jin și K. A. Strauss. „Tnnt1 Nemalină Miopatie: Istorie Naturală și frontieră terapeutică.”Hum Mol Genet 27, nr. 18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. De Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, și C. A. C. ottenheijm. „Contractilitatea sarcomerului disfuncțional contribuie la slăbiciunea musculară în miopatia Nemalină legată de Acta1 (Nem3).”Ann Neurol 83, nr. 2 (2018): 269-82.Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte și N. B. Romero. „Histopatologia musculară în miopatia Nemalină legată de Nebulină: constatări Ultrastrastructurale corelate cu severitatea bolii și genotipul.”Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs și P. B. Agrawal. „Profilul microRNA al mușchilor scheletici și ARN mesager la șoarecii cu deficit de Cofilină-2 relevă dereglarea ciclului celular care împiedică regenerarea musculară.”PLOS ONE 10, nr.4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies și N. G. Laing. „Salvarea șoarecilor Alfa-actină-Null ai mușchilor scheletici prin Alfa-actină cardiacă (fetală).”J Cell Biol 185, nr. 5 (2009): 903-15.

Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing și K. J. Nowak. „Modelele de șoarece ale bolii dominante Acta1 recapitulează boala umană și oferă o perspectivă asupra terapiilor.”Creierul 134, nu. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing și L. G. Goldfarb. „Mutațiile dominante în Kbtbd13, un membru al familiei BTB/Kelch, provoacă miopatie Nemalină cu miezuri.”Am J Hum Genet 87, nr. 6 (2010): 842-7.Sewry, C. A., J. M. Laitila și C. Wallgren-Pettersson. „Miopatii Nemaline: O Viziune Curentă.”J Muscle Res Cell Motil 40, no. 2 (2019): 111-26.Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers și T. Wanko. „Miopatie Nemalină. O Nouă Miopatie Congenitală.”Creierul 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia și R. J. Bryson-Richardson. „Compensarea genetică declanșată de mutația actinei previne deteriorarea musculară cauzată de pierderea proteinei actinice.”PLoS Genet 14, nr. 2 (2018): e1007212.Wallgren-Pettersson, C. și N. G. Laing. „Raportul celui de-al 70-lea Atelier internațional Enmc: miopatie Nemalină, 11-13 iunie 1999, Naarden, Olanda.”Neuromusculul Disord 10, nr. 4-5 (2000): 299-306.

această pagină a fost actualizată ultima dată pe 23 octombrie 2020.