publicat: mai 1999

reacții respiratorii Adverse la beta-agoniști cu acțiune de lungă durată

actualizare prescriptor 18: 24-28
Mai 1999

Dr.D. Robin Taylor, lector superior în Medicină, Universitatea din Otago Medical School, Dunedin

au existat rapoarte ocazionale de deteriorare a controlului astmului chiar și stop respirator, după începerea unui beta-agonist cu acțiune îndelungată (Serevent, Foradil, Oxis). Trebuie luate în considerare mai multe mecanisme pentru a explica astfel de reacții, inclusiv bronhospasmul paradoxal, creșterea capacității de reacție bronșică și toleranța, dar niciunul dintre acestea nu a fost identificat în studiile prospective. Practicienii care utilizează beta-agoniști cu acțiune îndelungată trebuie să fie conștienți de posibilitatea unor astfel de reacții adverse sporadice. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților, în special în primele șase săptămâni de tratament.

beta-agoniștii cu acțiune îndelungată salmeterol (Serevent) și fumarat de eformoterol (Foradil, Oxis) au fost introduși într-un moment de îngrijorare sporită cu privire la siguranța medicamentelor beta-agoniste. Datele clinice și epidemiologice din Noua Zeelandă au atras atenția asupra unei asocieri între utilizarea regulată a fenoterolului și controlul mai slab al astmului și, respectiv, riscul crescut de mortalitate din cauza astmului.1,2 la momentul respectiv, nu existau date suficiente pentru a ști dacă agenții cu acțiune îndelungată se vor comporta sau nu în mod similar. Aceste preocupări au determinat Comitetul Consultativ pentru evaluarea medicamentelor să recomande includerea acestor noi agenți cu acțiune îndelungată în programul intensiv de monitorizare a medicamentelor (IMMP).

afectarea controlului astmului este posibilă cu beta-agoniști cu acțiune de lungă durată

printre primele raportări de evenimente adverse au existat două în care pacienții, în timpul tratamentului cu salmeterol, nu au primit răspunsul normal favorabil la medicamentele uzuale (salbutamol / ipratropium). În primul, un bărbat în vârstă de 37 de ani a prezentat simptome de astm bronșic crescute în urma utilizării salbutamolului inhalat (MDI) de la începerea salmeterolului regulat. Acest lucru a fost confirmat în mod obiectiv prin utilizarea spirometriei: scăderea post-salbutamol (nebulizată) a FEV1 a fost de 10%. În al doilea caz, o femeie în vârstă de 30 de ani a dezvoltat „rezistență” la efectele bronhodilatatoare atât ale salbutamolului, cât și ale ipratropiului (MDI și nebulizat) în termen de 5 zile de la începerea salmeterolului. Rapoartele merită comentarii și atenție.

mecanisme posibile: bronhospasm paradoxal, reacție bronșică crescută sau toleranță

au fost făcute încercări de a explica astfel de reacții adverse sporadice. O posibilă cauză este bronhospasmul paradoxal. Acest fenomen poate apărea în asociere cu toate medicamentele inhalate, iar incidența sa este de până la 4% dintre subiecți.3 o scădere post-inhalare a FEV1, însoțită de tuse și respirație șuierătoare, pare să fie legată mai degrabă de proprietățile fizice ale excipienților decât de medicamentul în sine. Într-un raport anterior de șase astfel de cazuri, Wilkinson și colab. s-au comparat modificările imediate ale FEV1 atunci când salmeterolul a fost administrat fie prin inhalator cu doză măsurată, fie prin Diskhaler.4 nu au apărut efecte adverse atunci când salmeterolul a fost administrat de Diskhaler. Autorii au concluzionat că pacienții care prezintă bronhospasm paradoxal ar trebui să utilizeze un dispozitiv cu pulbere uscată. Cu toate acestea, o întrebare care rămâne fără răspuns este de ce astfel de răspunsuri paradoxale ar fi putut apărea în aceste cazuri. Este neobișnuit atunci când se utilizează terapie medicamentoasă nebulizată. În plus, nu este clar de ce acest lucru s-ar întâmpla la scurt timp după începerea tratamentului cu bronhodilatatoare cu acțiune lungă, atunci când nu a fost observat anterior. Echilibrul dovezilor este că, în timp ce beta-agoniștii obișnuiți cu acțiune îndelungată nu sporesc hiper-reacția bronșică (BHR) la majoritatea pacienților, nu poate fi exclusă posibilitatea creșterii BHR în cazuri individuale, ca urmare a consumului de droguri.

aceste cazuri ridică, de asemenea, problema mai importantă a toleranței. Toleranța implică faptul că, în cazul utilizării regulate sau în doze mari, răspunsul la utilizarea suplimentară a beta-agonistului cu acțiune scurtă poate fi tocit sau absent. Două aspecte necesită luarea în considerare:

1. toleranța la acțiunile bronhodilatatoare ale beta-agoniștilor cu acțiune scurtă (utilizați ca „relievers”) atunci când beta-agoniștii cu acțiune lungă sunt inhalați în mod regulat.acest lucru a fost investigat în multe dintre studiile pe termen lung privind eficacitatea și siguranța acestor medicamente și nu s-au observat dovezi clare de toleranță la bronhodilatator.5-7 Cu toate acestea, în condiții mai riguros controlate, îmbunătățirea funcției pulmonare după utilizarea salbutamolului este atenuată atunci când salmeterolul este utilizat în mod regulat.8 în practică, problema este probabil importantă numai în circumstanțele unui atac de astm acut, dar nu au fost efectuate studii controlate.
2. toleranța la efectele protectoare ale beta-agoniștilor cu acțiune scurtă, de exemplu împotriva exercițiilor fizice sau a alergenilor.
   din nou, acest fenomen a fost observat doar în studiile experimentale.9 relevanța sa în controlul zilnic al astmului nu este clară. Dovezile indirecte dintr-o amplă investigație placebo-controlată efectuată în Noua Zeelandă au arătat că, în timpul exacerbărilor astmului, cerințele de bronhodilatator la 165 de astmatici nu au fost crescute atunci când pacienții luau salmeterol regulat comparativ cu placebo.10

cazuri Rare de stop respirator raportate în Marea Britanie

după introducerea salmeterolului în Regatul Unit, au fost raportate trei cazuri de stop respirator care au apărut la scurt timp după ce pacienții au început să ia medicamentul.11 în același timp, Comitetul pentru siguranța medicamentelor din Regatul Unit a raportat 26 de cazuri de deteriorare a astmului la scurt timp după introducerea beta-agoniștilor cu acțiune îndelungată.12 retragerea medicamentului a dus la îmbunătățire. Ca și cazurile înregistrate în Noua Zeelandă, astfel de evenimente par a fi sporadice și rare, dar totuși provoacă îngrijorare. Ele par să urmeze un model, dar nu se pretează cu ușurință la explicații, fie în termeni de bronhospasm paradoxal sau apariția toleranței.mai recent ,un studiu epidemiologic a oferit asigurări că introducerea salmeterolului beta-agonist cu acțiune îndelungată nu a fost asociată cu o creștere a episoadelor de astm aproape fatal.13 aceste date epidemiologice compensează preocupările care ar fi putut apărea ca urmare a rapoartelor individuale de caz.

pacienții monitorizați în primele șase săptămâni de tratament

beta-agoniștii cu acțiune îndelungată sunt agenți eficienți în controlul simptomelor astmului bronșic la majoritatea pacienților. PHARMAC subvenționează în prezent utilizarea acestora la pacienții cu boală simptomatică moderată până la severă și adesea instabilă (autoritate Specială14).

practicienii ar trebui să fie conștienți de potențialul de deteriorare a controlului astmului după introducerea lor, deși rareori. Acest lucru apare adesea în primele șase săptămâni de tratament, de aceea se recomandă monitorizarea atentă a pacienților în acest moment. Ar trebui încurajată monitorizarea debitului maxim, cel puțin pe termen scurt. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite sfaturi dacă percep o lipsă de beneficii din utilizarea medicamentelor de eliberare.

trebuie subliniată conformitatea cu steroizii inhalatori – care poate fi mai mică dacă beta-agonistul cu acțiune îndelungată îmbunătățește inițial simptomele. Agentul cu acțiune îndelungată trebuie retras în cazul deteriorării controlului astmului bronșic în absența altor explicații pentru evenimentele clinice adverse.

corespondenta cu Dr. Taylor, lector superior in Medicina, Departamentul de Medicina, Universitatea din Otago Medical School, PO Box 913, Dunedin telefon 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, și colab. Tratament regulat beta-agonist inhalat în astmul bronșic. Lancet 1990; 336:1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, și colab. Sfârșitul epidemiei de mortalitate astmatică din Noua Zeelandă. Lancet 1995; 345:41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. doza măsurată a indus bronhospasmul la pacienții astmatici. Ann Alergie 1985; 55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, și colab. Bronhoconstricție paradoxală la pacienții astmatici după salmeterol prin inhalator cu doză măsurată. BMJ 1992; 305: 931-2.
5. Tattersfield AE. Farmacologia clinică a agoniștilor receptorilor beta cu acțiune îndelungată. Științele Vieții 1993; 52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, și colab. O comparație a salmeterolului cu albuterol în tratamentul astmului ușor până la moderat. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
7. D ‘ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoat ca terapie de întreținere comparativ cu albuterolul la pacienții cu astm. JAMA 1994; 271: 1412-6.
8. Grove A, Lipworth BJ. Bronhodilatator subsensibilitate la salbutamol după salmeterol de două ori pe zi la pacienții astmatici. Lancet 1995; 346:201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Antagonism funcțional: toleranță produsă de beta2-agoniști inhalatori. Torace 1996; 51: 1051-6.
10. Taylor DR, orașul GI, Herbison GP, și colab. Controlul astmului în timpul tratamentului pe termen lung cu salbutamol inhalat regulat și salmeterol.Torace 1998; 53: 744-52.
11. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Stop respirator la astmatici tineri pe salmeterol. Respir Med 1993; 87:227-8.
12. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr.31.
13. Williams c, Crossland L, Finnerty J, Crane J, și colab. Studiu de caz-control al salmeterolului și al atacurilor de astm aproape fatale. Torace 1998; 53: 7-13.
14. programul farmaceutic din Noua Zeelandă, aprilie 1999, pag.152-3.