o mare parte a procesului de dezvoltare a medicamentelor se concentrează pe caracterizarea activității și a profilului de siguranță al substanței medicamentoase (adică ingredientul farmaceutic activ sau medicamentul „părinte”). Cu toate acestea, este, de asemenea, esențial să se ia în considerare contribuțiile metaboliților la siguranța și eficacitatea produsului medicamentos. În acest post, vom discuta despre modul în care metaboliții sunt formate, identificate, și analizate, precum și considerații pentru dezvoltarea de droguri.

De ce metaboliții contează

majoritatea medicamentelor sunt supuse unui anumit nivel de biotransformare după administrare. Corpul uman se bazează pe acest proces pentru a facilita eliminarea substanțelor străine organismului. Cu toate acestea, metaboliții nu sunt întotdeauna inerți din punct de vedere farmacologic. Există multe cazuri în care unul sau mai mulți metaboliți exercită un anumit nivel de activitate farmacologică.

de exemplu, în cazul promedicamentelor, în esență, toată activitatea este condusă de metaboliți. De asemenea, nu este neobișnuit ca metaboliții să prezinte probleme de siguranță mai mari decât cele ale substanței medicamentoase. Din cauza acestor factori, metabolismul unui medicament ar trebui explorat la începutul procesului de dezvoltare, astfel încât toate studiile necesare (în special legate de siguranță) să poată fi planificate în mod corespunzător și eficient.

căi metabolice

majoritatea metaboliților medicamentului sunt produși în ficat sau intestine. Reacțiile de biotransformare ale metaboliților sunt clasificate fie în faza i, fie în faza II.

reacțiile de fază I, cum ar fi oxidarea, hidroliza și reducerea, sunt de obicei efectuate de enzime din familia citocromului P450 (adică CYPs). Aceste enzime au fost studiate extensiv și sunt incluse în panourile de screening farmacogenetic, deoarece anumite variante alelice pot modifica dramatic eficacitatea clinică a unui medicament.

reacțiile de fază II, cum ar fi glucuronidarea, sulfarea, acetilarea și metilarea sunt efectuate de o varietate de enzime pentru a produce metaboliți care sunt de obicei mai polari cu greutăți moleculare mai mari și, de obicei, cu o activitate biologică mai mică.

identificarea metabolitului

identificarea metaboliților medicamentului se realizează de obicei folosind o versiune radiomarcată a medicamentului părinte. După administrare, se prelevează probe repetitive de urină, fecale și sânge până când radioactivitatea nu mai este detectată.

diferite măsurători, cum ar fi procentul dozei găsite în urină și fecale, pot fi calculate din aceste date. Metodele radiometrice, cromatografice și spectroscopice sunt apoi utilizate pentru a determina identitatea moleculară a compușilor radioactivi prezenți în probele biologice, permițând derivarea unor informații mai specifice pentru fiecare metabolit.

analiza farmacocinetică

odată ce metaboliții au fost identificați, se efectuează de obicei o analiză farmacocinetică Necompartamentală (NCA) pentru fiecare. Acest tip de analiză produce estimări pentru Cmax, Tmax, diverse valori ASC și timp de înjumătățire.

biotransformarea medicamentului părinte este condusă de enzime. Din această cauză, estimările privind timpul de înjumătățire al metabolitului reflectă adesea formarea metabolitului după administrarea medicamentului părinte, mai degrabă decât eliminarea metabolitului (adică eliminarea limitată a ratei de formare).

dacă timpul de înjumătățire plasmatică al metabolitului este mai lung decât timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului de bază, este important să se asigure că durata eșantionării permite caracterizarea completă a cineticii metabolitului.

raportul metabolit-părinte în testele de siguranță

În plus față de estimările FC menționate mai sus, un raport metabolit-părinte (M / P) poate fi calculat pentru fiecare metabolit. Pentru a calcula, împărțiți ASC a metabolitului la ASC a medicamentului părinte. Acest raport poate fi util în explicarea mecanismelor interacțiunilor medicament-medicament și poate fi util pentru compararea expunerii la diferiți metaboliți.

raportul M / P este, de asemenea, esențial pentru respectarea ghidurilor FDA privind metaboliții în testarea siguranței (MIST). Acest ghid recomandă efectuarea de studii toxicologice și farmacocinetice non-clinice pentru orice metabolit cu expunere mai mare de zece la sută din totalul medicamentului la starea de echilibru la om. Raportul M / P oferă o metrică simplă pentru determinarea expunerii relative, dar fiabilitatea sa depinde de colectarea datelor la starea de echilibru sau pentru o durată suficientă pentru a capta ASC0-hectar.

concluzii

majoritatea medicamentelor suferă un anumit nivel de metabolism în organism. Înțelegerea implicațiilor activității și siguranței metaboliților cheie poate fi esențială pentru evaluarea generală a medicamentului. Deoarece metaboliții pot conferi activitate farmacologică și toxicitate posibilă dincolo de cea a medicamentului părinte, metabolismul ar trebui investigat devreme într-un program de dezvoltare.

consultanții seniori ai Nuventra sunt veterani ai industriei cu o bogată expertiză și experiență în farmacocinetică, farmacologie clinică și strategia generală de dezvoltare a medicamentelor. Contactați-ne astăzi pentru a afla cum vă poate ajuta echipa Nuventra să vă atingeți obiectivele programului.

Contactați-Ne