rezumat

sindromul Cushing se caracterizează prin orice cauză a excesului de cortizol din sânge și produce multe consecințe fiziologice. Lasata netratata, Cushing este asociata cu morbiditate si mortalitate semnificativa. Șaptezeci la sută din cazurile endogene de sindrom Cushing sunt secundare unei tumori hipofizare; din acest motiv, modul principal de gestionare este rezecția chirurgicală a tumorii. Dacă hipercortizolismul persistă după rezecția chirurgicală, opțiunile suplimentare de tratament sunt limitate. Metyrapone este un medicament orfan care este adesea utilizat în diagnosticul bolii și ocazional pentru tratamentul pe termen scurt înainte de intervenția chirurgicală. Tratamentul pe termen lung cu metiraponă este de obicei descurajat din cauza creșterii contradictorii a producției de ACTH, acnee, hirsutism, hiperkaliemie, edem și alte efecte mineralocorticoide. Prezentăm un pacient cu sindrom Cushing refractar tratat cu succes timp de aproape 6 ani cu metiraponă cu efecte adverse minime. Acest medicament orfan poate fi o opțiune viabilă de tratament pe termen lung pentru această boală dificilă.

1. Introducere

sindromul Cushing se caracterizează prin orice cauză a excesului de cortizol din sânge. Cortizolul este un glucocorticoid care este responsabil pentru reglarea metabolismului carbohidraților, proteinelor și lipidelor, are proprietăți antiinflamatorii, iar secreția sa este crescută acut în perioadele de anxietate sau stres. Sindromul Cushing provoacă multe consecințe fiziologice, inclusiv obezitate centripetă, răspuns imun afectat, slăbiciune musculară generalizată, nereguli menstruale, hipertensiune arterială și moarte prematură secundară bolilor cardiovasculare, infecției sau sinuciderii . Sindromul iatrogenic Cushing cauzat de administrarea exogenă de glucocorticoizi este cea mai frecventă cauză a excesului de cortizol. Dintre pacienții cu cauze endogene ale sindromului Cushing, 70% sunt secundare unei tumori hipofizare; din acest motiv, modul principal de gestionare este intervenția chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii. Chirurgia transsfenoidală are o rată de remisiune de 80% pentru microadenoame și 50% pentru îndepărtarea macroadenomului . Dacă hipercortizolismul persistă după rezecția chirurgicală, opțiunile de tratament suplimentare sunt limitate; o a doua încercare de chirurgie transsfenoidală, iradiere hipofizară, adrenalectomie, inhibitori steroidogeni sau o combinație de strategii este tot ce rămâne.

inhibitorii steroidogeni disponibili sunt dificil de utilizat secundar tolerabilității slabe și lipsei datelor privind eficacitatea pe termen lung. Ca urmare, tratamentul farmacologic este adesea rezervat pentru Cushing refractar, cazurile chirurgicale eșuate sau pacienții care refuză sau nu sunt candidați chirurgicali . Metyrapone este un medicament orfan care deține aprobarea FDA pentru diagnosticul sindromului Cushing și este folosit ocazional în afara etichetei pentru tratamentul pe termen scurt al sindromului Cushing înainte de operație. Metirapona previne sinteza cortizolului prin inhibarea 11-hidroxilazei-enzima responsabilă de conversia deoxicortizolului în cortizol. Accesul restricționat al metyraponei și reacțiile adverse asociate cu creșterea producției de androgeni și mineralocorticoizi limitează utilizarea acestui medicament pentru tratamentul sindromului Cushing . Raportăm utilizarea off-label a metyrapone ca o gestionare de succes pe termen lung a sindromului Cushing refractar. Pacientul nostru a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a simptomatologiei, a parametrilor de laborator și a calității vieții cu utilizarea metyraponei după două încercări eșuate de vindecare chirurgicală.

2. Prezentarea cazului

o femeie caucaziană în vârstă de 44 de ani a fost diagnosticată cu sindromul Cushing după trimiterea la biroul nostru de endocrinologie pentru amenoree timp de 4 ani și osteoporoză diagnosticată prin scanarea DXA. Înainte de sesizare, istoricul medical trecut a inclus hiperlipidemie, hipertensiune arterială, depresie și surditate congenitală. Per interviu pacient, ea a raportat oboseală crescută, fluctuații emoționale, slăbiciune musculară, și ușurința de vânătăi în ultimii ani. Ea a explicat, de asemenea, un istoric îndepărtat de amenoree și o tumoare hipofizară cu 20 de ani înainte, pentru care a luat medicamente care i-au făcut greață că a întrerupt ulterior după aproximativ 4 luni de tratament. La examenul fizic, ea a prezentat o tensiune arterială de 120/82 mm Hg și un puls de repaus de 76; ea a afișat o ușoară pletoră facială, un tremur al mâinilor întinse și reflexe ușor rapide. Nu a existat nici o dovadă de galactoree, iar restul examenului fizic a fost de neimaginat. În urma acestei vizite inițiale, au fost comandate teste de laborator care au evidențiat rezultate în mare parte normale, inclusiv o prolactină de 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Singurul ei rezultat anormal a fost un cortizol AM crescut de 26,3 mcg/dL (5-23 mcg/dL). Un test de supresie a dexametazonei de 1 mg peste noapte a evidențiat un cortizol AM de 20,4 mcg/dL (<5 mcg/dL). Un test anormal de supresie a dexametazonei cu doză mică de 2 zile, precum și un cortizol fără urină de 24 de ore de 194 mcg/24 ore (20-90 mcg/24 ore) au stabilit prezența sindromului Cushing.

În martie 2005, un RMN a relevat un microadenom de 4 mm în partea stângă a glandei pituitare. Un nivel crescut inadecvat al hormonului adrenocorticotropinei serice (ACTH) a susținut în continuare diagnosticul sindromului Cushing. A hormon de eliberare a corticotropinei (CRH -) a fost comandată și încercată prelevarea sinusului petrosal inferior indus (IPSS; cu toate acestea, după canularea nereușită a venei jugulare interne stângi, rezultatele au fost nesigure. Decizia a fost luată pentru a continua cu îndepărtarea chirurgicală a tumorii și în August 2005, pacientul a suferit o intervenție chirurgicală transseptală sublabială transsfenoidală pentru a-și îndepărta tumora hipofizară. Patologia chirurgicală a relevat un microadenom hipofizar negativ ACTH, incompatibil cu istoricul clinic al sindromului Cushing.

în ciuda patologiei chirurgicale, cortizolul AM, nivelul cortizolului fără urină de 24 de ore și simptomele lui Cushing au început să se îmbunătățească la scurt timp după operație. În noiembrie 2005, ea a remarcat starea de spirit îmbunătățită, scăderea slăbiciunii musculare și reluarea menstruației, iar cortizolul fără urină de 24 de ore a fost de 101 mcg/24 h. din păcate, în februarie 2006, nivelul cortizolului fără urină de 24 de ore a fost din nou ridicat la 413 mcg/24 h. un RMN repetat a indicat dovezi persistente ale unui adenom hipofizar stâng, care a fost probabil responsabil pentru sindromul Cushing persistent al pacientului.

pacientul a fost trimis din nou la neurochirurgie pentru evaluare și s-a făcut recomandarea pentru repetarea rezecției chirurgicale transsfenoidale. În octombrie 2006, a fost efectuată o intervenție chirurgicală și examinarea patologică a confirmat îndepărtarea unei tumori hipofizare ACTH pozitive. În noiembrie 2006, pacientul a raportat din nou o stare de spirit îmbunătățită, dar a crescut oboseala și mialgii generalizate, probabil datorită nivelurilor serice reduse de cortizol. Postoperator, pacientul primea prednison 5 mg zilnic pentru a preveni hipoadrenalismul secundar. În decembrie 2006, ea a raportat îmbunătățirea energiei, a menstruației normale, a diminuat anxietatea și pierderea în greutate. În ianuarie 2007, nivelul cortizolului AM a fost de 20,3 mcg/dL Fără 5 mg de prednison zilnic. Suplimentarea cu glucocorticoizi exogeni a fost întreruptă în acest moment, iar în februarie, cortizolul fără urină de 24 de ore a fost de 99 mcg/24 ore.

după luni de ameliorare a simptomelor, pacientul a prezentat o vizită de urmărire cu Neurochirurgie în septembrie 2007, cu un cortizol fără urină de 24 de ore de 165 mcg/24 ore. în acest moment, i s-au prezentat trei opțiuni: repetarea intervenției chirurgicale hipofizare prin hipofizectomie completă, ketoconazol cu radiații hipofizare sau adrenalectomie bilaterală cu radiații hipofizare. S-a întors la biroul nostru de endocrinologie pentru a discuta despre opțiunile ei; după două operații eșuate, a ezitat să accepte o a treia. La recomandarea endocrinologului nostru, ea a fost de acord cu utilizarea plină de compasiune a metiraponei în combinație cu radiațiile hipofizare. Pacientul a fost inițiat cu metyrapone 250 mg o dată pe zi și aceasta a fost crescută treptat până la 250 mg de două ori pe zi după 1 săptămână. La o lună după inițierea metiraponei, nivelul cortizolului AM a fost normal la 17,5 mcg/dL, iar cortizolul fără urină de 24 de ore a fost normal la 81 mcg / 24 ore. pacientul a tolerat terapia cu metiraponă extrem de bine, fără reacții adverse semnificative. Ea a observat continuarea menstruației regulate, îmbunătățirea stării de spirit, a energiei și scăderea mialgiei după inițierea metiraponei. La fiecare trei luni în timpul terapiei, am obținut un panou de electroliți, cortizol fără urină de 24 de ore, cortizol AM, nivel de prolactină, hormon stimulator tiroidian, tiroxină liberă și un nivel IGF-1 pentru a monitoriza modificările funcției hipofizare pe măsură ce radiația hipofizară a început să intre în vigoare.

în iulie 2009, la programarea de urmărire, pacientul a prezentat o tensiune arterială de 153/91 mm Hg (repetare 142/100 mm Hg), un puls de 98, oboseală, amețeli ocazionale și creștere în greutate. Nivelul cortizolului fără urină de 24 de ore a fost de 150 mcg/24 ore în acest moment, iar doza de metiraponă a fost crescută la 250 mg de trei ori pe zi. O lună mai târziu, plângerile ei s-au rezolvat, tensiunea arterială a fost de 127/83 mm Hg, iar cortizolul fără urină de 24 de ore a fost de 81 mcg/24 ore. După această ajustare a dozei, ea a continuat să tolereze metirapona fără dificultate, a rămas fără simptome și a menținut nivelurile de cortizol urinar de 24 de ore în limitele normale. Cel mai recent RMN hipofizar nu a arătat modificări semnificative față de studiul anterior din 2008.

Metyrapone este disponibil numai de la producător pe bază de compasiune; la fiecare șase săptămâni, Novartis pharmaceuticals este contactat solicitând o livrare de metyrapone pe 2 luni să fie expediată la biroul nostru pentru ca pacientul să o ridice. La momentul scrierii, pacientul a fost stabil pe metyrapone timp de 70 de luni de tratament; a tolerat-o bine cu parametri de laborator normali în mod constant.

3. Discuție

tratamentul pe termen lung cu metiraponă este de obicei descurajat din cauza creșterii contradictorii a producției de ACTH declanșată de bucla de feedback negativ, acnee, hirsutism, hiperkaliemie, edem și alte efecte mineralocorticoide. Metyrapone a avut istoric succes în tratarea pacienților Cushing pe termen scurt și efectele secundare s-au dovedit a fi tolerate în acest cadru .

radiația hipofizară poate dura mai mulți ani pentru a-și produce efectul deplin, iar complicațiile rămase ale cushingoidului până în acel moment sunt asociate cu morbiditate și mortalitate semnificative . Ketoconazolul este adesea utilizat ca terapie adjuvantă; cu toate acestea, este adesea slab tolerat și metirapona poate fi o opțiune mai favorabilă. Endocrinologul care trata acest pacient a folosit metyrapone într-un caz similar de Cushing recurent cu mult succes. Metirapona a fost bine tolerată la acel pacient și nivelurile lor de cortizol au fost controlate până când radioterapia și-a luat efectul complet.în mod tradițional, opțiunile de tratament farmacologic pentru sindromul Cushing constau în ketoconazol, mitotan și metiraponă . Există doi agenți mai noi disponibili pentru tratamentul sindromului Cushing: pasireotidă și mifepristonă; niciunul nu a fost disponibil atunci când acest pacient a necesitat o intervenție farmacologică inițială și având în vedere răspunsul său excelent la metiraponă, disponibilitatea lor nu a modificat cursul nostru de tratament .ketoconazolul blochează enzimele steroidogene ale citocromului P450 care scad cortizolul plasmatic, dar necesită un mediu acid și pot provoca reacții adverse gastro-intestinale, hipogonadism la pacienții de sex masculin și teste anormale ale funcției hepatice . Mitotanul este utilizat numai pentru tratamentul carcinoamelor suprarenale producătoare de cortizol, deoarece este preluat atât de țesutul sănătos, cât și de cel malign și provoacă o gamă largă de toxicități . Tratamentul cu pasireotidă are succes la până la 25% dintre pacienți și este un analog de somatostatină administrat de două ori pe zi sub formă de injecție subcutanată. Are incidență ridicată de hiperglicemie (40%), colelitiază (30%), cefalee și suferință gastrointestinală . Mifepristona este un blocant al receptorilor de cortizol și este utilizată în principal pentru a scădea hiperglicemia indusă de hipercortizolism la pacienții lui Cushing. Utilizarea pe termen lung pentru Cushing nu este cunoscută și are o incidență ridicată a reacțiilor adverse gastro-intestinale și ale sistemului nervos central . După cum sa discutat anterior, metirapona inhibă 11-hidroxilază-enzima care transformă 11 deoxicortizol în cortizol. În acest caz, pacientul a tolerat metirapona extrem de bine și a prezentat o îmbunătățire biochimică și simptomatică semnificativă.

4. Concluzii

chirurgia este prima linie pentru tratamentul bolii Cushing și ar trebui să rămână pilonul principal al managementului. Puține medicamente s-au dovedit a fi benefice pentru pacienții care nu pot fi supuși unei intervenții chirurgicale sau atunci când intervenția chirurgicală nu reușește. Deși metirapona nu este aprobată de FDA pentru tratamentul pe termen lung al bolii Cushing, în combinație cu radioterapia, s-a dovedit a fi valoroasă în tratamentul Cushing prin suprimarea producției endogene de cortizol. Reacțiile adverse raportate ale metyraponei au fost minime în cazul acestui pacient. Deși există agenți mai noi disponibili pentru tratamentul sindromului Cushing, tratamentul pe termen lung cu metiraponă ar trebui să rămână o opțiune de tratament viabilă.

Conflict de interese

autorii declară că nu există niciun conflict de interese pentru niciunul dintre ei.

recunoaștere

primul autor este în prezent cu AstraZeneca. La momentul scrierii, depunerii și acceptării, primul autor era cu afilierile 2 și 3 (nu afilierea 1).