farmacologie clinică

farmacocinetică

absorbție

după administrarea orală a unei doze unice de 300 mg la nouă voluntari adulți sănătoși, rifabutina a fost ușor absorbită din tractul gastro-intestinal, cu valori medii maxime ale concentrației plasmatice (Cmax) de 375 (267) ng/mL (interval: 141 până la 1033 ng/ml) atins în 3,3 (0,9) ore (interval Tmax: 2 până la 4 ore). Biodisponibilitatea absolută evaluată la cinci pacienți HIV pozitivi, cărora li s-au administrat atât doze orale, cât și intravenoase, a fost în medie de 20%. Recuperarea totală a radioactivității în urină indică faptul că cel puțin 53% din doza de rifabutină administrată oral este absorbită din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea rifabutinei sub formă de capsule, comparativ cu soluția orală, a fost de 85% la 12 voluntari adulți sănătoși. Mesele bogate în grăsimi încetinesc rata fără a influența gradul de absorbție din forma de dozare a capsulei. Concentrațiile plasmatice după Cmax au scăzut într-un mod aparent bifazic. Proporționalitatea farmacocinetică doză – doză a fost stabilită în intervalul de doze de 300 mg până la 600 mg la nouă voluntari adulți sănătoși (design încrucișat) și la 16 pacienți pozitivi cu virusul imunodeficienței umane simptomatice precoce (HIV), în intervalul de doze de 300 mg până la 900 mg.

distribuție

datorită lipofilicității sale ridicate, rifabutina demonstrează o tendință ridicată de distribuție și absorbție a țesutului intracelular. În urma administrării intravenoase, estimările volumului aparent de distribuție la starea de echilibru (9,3 l/kg) la cinci pacienți HIV-pozitivi au depășit cantitatea totală de apă din organism de aproximativ 15 ori. Atât la șobolan, cât și la om, s-au observat niveluri de țesut intracelular substanțial mai mari decât cele observate în plasmă. Raportul dintre concentrația pulmonară și plasmă, obținut la 12 ore, a fost de aproximativ 6, 5 la patru pacienți chirurgicali cărora li s-a administrat o doză orală. Valorile medii ale concentrației minime de rifabutină la starea de echilibru (PC,minss; 24 ore după administrare) au variat între 50 și 65 ng/mL la pacienții HIV pozitivi și la voluntarii adulți sănătoși. Aproximativ 85% din medicament este legat într-o manieră independentă de concentrație de proteinele plasmatice într-un interval de concentrație de 0,05 până la 1 hectogg/mL. Legarea nu pare să fie influențată de disfuncția renală sau hepatică. Rifabutina a fost eliminată lent din plasmă la șapte voluntari adulți sănătoși, probabil din cauza eliminării limitate prin distribuție, cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal mediu de 45 (17) ore (interval: 16 până la 69 ore). Deși concentrațiile sistemice de rifabutină după administrarea de doze multiple au scăzut cu 38%, timpul său de înjumătățire plasmatică prin eliminare a rămas neschimbat.

Metabolism

dintre cei cinci metaboliți identificați, 25-o-desacetil și 31-hidroxi sunt cei mai predominanți și prezintă un metabolit plasmatic:zona părinte sub raportul curbei de 0,10 și 0,07, respectiv. Primul are o activitate egală cu medicamentul părinte și contribuie cu până la 10% la activitatea antimicrobiană totală.

excreție

Un studiu de echilibru al masei la trei voluntari adulți sănătoși cu rifabutină marcată cu 14C a arătat că 53% din doza orală a fost excretată în urină, în principal sub formă de metaboliți. Aproximativ 30% din doză este excretată în fecale. Clearance-ul sistemic mediu (CLs/F) la voluntarii adulți sănătoși după o doză orală unică a fost de 0, 69 (0, 32) L/oră și kg (interval: 0, 46 până la 1, 34 L/oră și kg). Clearance-ul Renal și biliar al medicamentului nemodificat contribuie fiecare cu aproximativ 5% la CLs/F.

farmacocinetica la populații speciale

Geriatric

comparativ cu voluntarii sănătoși, cinetica la starea de echilibru a MICOBUTINEI este mai variabilă la pacienții vârstnici (>70 ani).

Pediatrie

farmacocinetica MICOBUTINEI nu a fost studiată la subiecți cu vârsta sub 18 ani.

insuficiență renală

distribuția rifabutinei (300 mg) a fost studiată la 18 pacienți cu diferite grade ale funcției renale. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a crescut cu aproximativ 71% la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min) comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei (RC ) între 61-74 mL/min. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr între 30-61 mL/min), ASC a crescut cu aproximativ 41%. La pacienții cu insuficiență renală severă, monitorizați cu atenție evenimentele adverse asociate cu rifabutina. Se recomandă o reducere a dozei de rifabutină la pacienții cu Crcl <30 mL/min dacă se suspectează toxicitate (vezi dozare și administrare).

insuficiență hepatică

insuficiența hepatică ușoară nu necesită modificarea dozei. Farmacocinetica rifabutinei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă nu este cunoscută.

malabsorbția la pacienții infectați cu HIV

modificările pH-ului gastric datorate progresiei bolii HIV au fost legate de malabsorbția unor medicamente utilizate la pacienții cu HIV pozitivi (de exemplu, rifampicină, izoniazidă). Datele privind concentrațiile serice ale medicamentului de la pacienții cu SIDA cu severitate variabilă a bolii (pe baza numărului de CD4+) sugerează că absorbția rifabutinei nu este influențată de evoluția bolii HIV.

interacțiuni medicamentoase

(vezi și interacțiuni medicamentoase)

administrarea multiplă de rifabutină a fost asociată cu inducerea enzimelor metabolice hepatice ale subfamiliei CYP3A. Metabolitul predominant al rifabutinei (25-desacetil rifabutină: LM565) poate contribui, de asemenea, la acest efect. Inducția metabolică datorată rifabutinei poate produce o scădere a concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate în principal de enzimele CYP3A. În mod similar, medicamentele concomitente care inhibă competitiv activitatea CYP3A pot crește concentrațiile plasmatice ale rifabutinei.

studii clinice

două studii clinice randomizate, dublu-orb (studiul 023 și studiul 027) au comparat MICOBUTINA (300 mg/zi) cu placebo la pacienții cu SIDA definită de CDC și numărul de CD4 de 200 de celule / oktil. Aceste studii au inclus pacienți de la 2/90 la 2/92. Studiul 023 a înrolat 590 de pacienți, cu un număr median de celule CD4 la intrarea în studiu de 42 de celule / ectlt (în medie 61). Studiul 027 a înrolat 556 de pacienți cu un număr median de celule CD4 la intrarea în studiu de 40 de celule / ectlt (în medie 58).

criteriile finale au inclus următoarele:

1. bacteremia MAC, definită ca cel puțin o cultură sanguină pozitivă pentru bacteriile din complexul Mycobacterium avium (MAC).
2. boală Mac diseminată clinic semnificativă, definită ca bacteremie MAC însoțită de semne sau simptome de infecție Mac gravă, incluzând una sau mai multe dintre următoarele: febră, transpirații nocturne, rigori, scădere în greutate, agravarea anemiei și/sau creșteri ale fosfatazei alcaline.
3. supraviețuire.

Bacteremia MAC

participanții care au primit MICOBUTINĂ au avut o treime până la jumătate din probabilitatea de a dezvolta bacteremie MAC ca participanții care au primit placebo. Aceste rezultate au fost semnificative statistic (studiul 023: p<0,001; studiul 027: p = 0,002).

în studiul 023, incidența cumulată de un an a bacteremiei MAC, în intenție de tratament, a fost de 9% pentru pacienții randomizați la MYCOBUTIN și de 22% pentru pacienții randomizați la placebo. În studiul 027, aceste rate au fost de 13% și 28% pentru pacienții cărora li s-a administrat MYCOBUTIN, respectiv placebo.

cele mai multe cazuri de bacteremie MAC (aproximativ 90% în aceste studii) au apărut în rândul participanților al căror număr de CD4 la intrarea în studiu a fost de 100 de celule / oktl. Numărul median și mediu de CD4 la debutul bacteriemiei MAC au fost de 13 celule/ect și, respectiv, 24 celule/ect. Aceste studii nu au investigat timpul optim pentru a începe profilaxia MAC.

boală Mac diseminată clinic semnificativă

în asociere cu scăderea incidenței bacteriemiei, pacienții tratați cu MYCOBUTIN au prezentat reduceri ale semnelor și simptomelor bolii Mac diseminate, inclusiv febră, transpirații nocturne, scădere în greutate, oboseală, dureri abdominale, anemie și disfuncție hepatică.

supraviețuire

ratele de supraviețuire la un an în studiul 023 au fost de 77% pentru grupul care a primit MYCOBUTIN și de 77% pentru grupul placebo. În studiul 027, ratele de supraviețuire la un an au fost de 77% pentru grupul care a primit MYCOBUTIN și de 70% pentru grupul placebo.

aceste diferențe nu au fost semnificative statistic.

Microbiologie

mecanism de acțiune

rifabutina inhibă ARN polimeraza dependentă de ADN la tulpinile sensibile de Escherichia coli și Bacillus subtilis, dar nu și la celulele de mamifere. În tulpinile rezistente de E. coli, rifabutina, ca și rifampicina, nu a inhibat această enzimă. Nu se cunoaște dacă rifabutina inhibă ARN polimeraza dependentă de ADN în Mycobacterium avium sau în M. intracellulare care cuprind M. complexul avium (MAC).

testarea susceptibilității

pentru informații specifice privind criteriile interpretative ale testului de susceptibilitate și metodele de testare asociate și standardele de control al calității recunoscute de FDA pentru acest medicament, vă rugăm să consultați:https://www.fda.gov/STIC.

studii in Vitro

rifabutina a demonstrat activitate in vitro împotriva organismelor din complexul M. avium (MAC) izolate atât de la persoane HIV pozitive, cât și de la persoane HIV negative. În timp ce tehnicile de sondă genică pot fi utilizate pentru a identifica aceste două organisme, multe studii raportate nu au făcut distincția între aceste două specii. Marea majoritate a izolatelor de la persoanele infectate cu MAC, HIV-pozitive sunt M. avium, în timp ce la persoanele HIV-negative, aproximativ 40% din izolatele MAC sunt M. intracellulare.

diferite metodologii in vitro care utilizează bulion sau medii solide, cu și fără polisorbat 80 (Tween 80), au fost utilizate pentru a determina valorile CMI ale rifabutinei pentru speciile micobacteriene. În general, valorile MIC determinate în bulion sunt de câteva ori mai mici decât cele observate cu metode care utilizează medii solide. S-a demonstrat că utilizarea Tween 80 în aceste teste scade și mai mult valorile MIC.

cu toate acestea, valorile CMI au fost substanțial mai mari pentru mediile solide pe bază de ouă comparativ cu mediile solide pe bază de agar.

activitatea rifabutinei împotriva a 211 izolate MAC de la persoane HIV pozitive a fost evaluată in vitro utilizând un bulion radiometric și o metodă de diluare cu agar. Rezultatele au arătat că 78% și 82% dintre aceste izolate au avut valori MIC99 de 0,25 de 0,25 de 0,0 de 0,0 de 0,0 de ori/ml, atunci când au fost evaluate prin aceste două metode. De asemenea, s-a demonstrat că rifabutina este activă împotriva complexului M. avium fagocitat într-un model de cultură celulară macrofage de șoarece.

rifabutina are activitate in vitro împotriva multor tulpini de Mycobacterium tuberculosis. Într-un studiu, utilizând metoda bulionului radiometric, fiecare dintre cele 17 și 20 de izolate clinice naive de rifampicină testate din Statele Unite și, respectiv, din Taiwan, s-au dovedit a fi sensibile la concentrații de rifabutină de 0,125 centimetric/mL.

rezistența încrucișată între rifampicină și rifabutină este frecvent observată la izolatele din complexul M. tuberculosis și M. avium. Izolatele de M. tuberculosis rezistente la rifampicină sunt susceptibile de a fi rezistente la rifabutină. Valorile rifampicinei și rifabutinei MIC99 față de 523 izolate ale complexului M. avium au fost determinate utilizând metoda de diluare a agarului (Heifets, Leonid B. și Iseman, Michael D. determinarea susceptibilității in vitro a micobacteriilor la Ansamicină. Am. Rev. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabelul 1 susceptibilitatea lui M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

s-au raportat valori ale rifabutinei in vitro mic99 de 0,5 hectolitri/mL, determinate prin metoda diluării agarului, pentru M. kansasii, M. gordonae și M. marinum cu toate acestea, semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.

Toxicologie animală

anomalii hepatice (creșterea bilirubinei și a greutății hepatice) au apărut la șoareci, șobolani și maimuțe la doze (respectiv) de 0, 5, 1 și 3 ori mai mari decât doza zilnică recomandată la om, pe baza comparațiilor suprafeței corporale. Atrofia testiculară a apărut la babuini la doze de 2 ori mai mari decât doza recomandată la om pe baza comparațiilor suprafeței corporale și la șobolani la doze de 6 ori mai mari decât doza zilnică recomandată la om pe baza comparațiilor suprafeței corporale.