Imunoterapeuticele aduc rate de supraviețuire remarcabile pentru anumiți pacienți cu cancer, dar aduc și unele provocări remarcabile pentru dezvoltatorii de medicamente oncologice. Evaluarea agenților imunomodulatori este mai complexă decât evaluarea chimioterapeuticelor „comune” sau a agenților vizați. Necesită modele preclinice cu un sistem imunitar intact (sau cel puțin aspecte funcționale ale sistemului imunitar vizate de un agent nou), ceea ce a dus la renașterea utilizării modelelor syngeneice.

XV

modelele Syngeneic au fost în jur de mult mai mult decât linia de celule standard derivate și xenogrefe derivate de pacient (PDX) acum utilizate în mod obișnuit pentru studiile de eficacitate oncologie. Syngeneics au fost dezvoltate pentru prima dată în urmă cu peste 50 de ani, unele dintre ele din GEMM și tumori spontane.

linii de celule canceroase imortalizate de șoarece, utilizate cu aceeași tulpină Consangvină de șoarece

modelele Syngeneice sunt alogrefe imortalizate din linii de celule canceroase de șoarece, care sunt apoi grefate înapoi în aceeași tulpină imunocompetentă consangvină de șoarece. Tulpina identică a gazdei și a liniei celulare înseamnă că respingerea tumorii nu are loc, creând un model imunocompetent pentru evaluarea imunoterapiei.

în timp ce syngeneicele erau utilizate pe scară largă, ele au fost uzurpate de xenogrefe umane pe măsură ce oncologia se îndrepta spre direcționarea proteinelor umane. Odată cu creșterea continuă a imunoterapeutice, syngeneics imunocompetente au experimentat o renaștere în utilizarea lor.

un Model ușor de utilizat, ieftin

evident, principala caracteristică a modelelor syngeneic este că acestea sunt imunocompetente, oferind imunitate murină completă și stroma cuprinzătoare. Un alt factor cheie în utilizarea lor crescută este simplitatea lor relativă în comparație cu alte modele imunocompetente (de exemplu, GEMM, șoareci umanizați).

Syngeneics sunt modelul imunocompetent care seamănă cel mai mult cu rularea unui studiu standard de xenogrefă. Liniile celulare syngeneice pot fi ușor cultivate și extinse în orice laborator. Modelele au penetranță 100%, iar injecțiile subcutanate pot fi atent programate pentru a sincroniza dezvoltarea tumorii și a imita designul studiului xenogreftului. Acest lucru are ca rezultat studii scurte de eficacitate (potențial 2-4 săptămâni) efectuate cu un număr semnificativ statistic de șoareci pe grup, care sunt ieftine și destul de simple de rulat.

utilizări Syngeneice: Ideal pentru terapia combinată

modelele Syngeneice au câteva utilizări cheie în evaluarea imunoterapeutică, primele fiind studiile combinate, în special folosind inhibitori ai punctului de control. Panourile modelului Syngeneic pot fi caracterizate pe scară largă (de ex. ARN secvențiat, imunofenotipare, identificarea biomarker), iar aceste date combinate cu rezultatele in vivo de evaluare comparativă a eficacității profilare de la inhibitori comuni ai punctului de control (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).luate împreună, aceste seturi de date furnizează informațiile relevante necesare pentru selectarea modelelor și dozelor corecte pentru studiile privind terapia asociată.

Fast Track Immunotherapeutics with Syngeneic Model Panels

Syngeneic model panels can also be used to fast track immunotherapies and combination regims through large scale screening. În mod normal, ecranele in vitro sunt utilizate pentru a identifica rapid și ieftin celulele și modelele pentru a continua studiile. Cu toate acestea, atunci când implicați sistemul imunitar complex, aceste ecrane eșuează adesea, iar trecerea la un studiu in vivo este de obicei prea scumpă. Un panou mare de syngeneics bine caracterizate utilizate într-un program stabilit, cu un grup de vehicul comun poate umple acest gol, oferind o metodă de screening rapid și rentabil.

Syngeneics bioluminescente disponibile pentru modelarea metastatică

În cele din urmă, syngeneics bioluminescente ortotopice sunt, de asemenea, dezvoltate pentru a ajuta la modelarea metastatică. Aceste modele pot oferi în timp real, modelarea în viață a invaziei metastatice, leziuni în organele secundare și progresia bolii până la stadiul final, precum și permiterea evaluării noilor agenți pentru a depăși această metastază.

limitări Syngeneice: tipuri de modele restricționate

toate modelele au dezavantajele lor, și în timp ce syngeneics sunt extrem de utile au unele limitări.

În primul rând este numărul de linii celulare disponibile. În timp ce panourile de model includ 30+ syngeneics, acesta este un număr semnificativ mai mic decât spun modelele xenogrefe umane disponibile. Anumite tipuri de cancer (de exemplu pulmonar) sunt, de asemenea, sub reprezentate, ceea ce înseamnă că nu toate tipurile de model sau subtipurile sunt disponibile.

numai Biologia murină

o caracteristică care face ca syngeneicele să fie atât de utile (imunitate complet competentă) este, de asemenea, un dezavantaj, deoarece această imunitate (precum și toată Biologia și stroma) este cea a șoarecelui. Pot exista dificultăți în interpretarea și prezicerea modului în care un răspuns imun la șoarece se traduce înapoi la imunitatea umană.

studii în variația Syngeneică în curs de desfășurare

În cele din urmă, în timp ce aceste modele sunt relativ consistente, nu este neobișnuit să experimentezi studiul pentru a studia variația. Această variabilitate este în prezent cercetată de multe grupuri, cu factori precum microbiota șoarecelui, locația vivariului, plasarea în cuști, hrana etc. fiind evaluate pentru modul în care acestea pot afecta și interacționa răspuns inhibitor punctul de control.

lecturi suplimentare despre modelele syngeneice și unde se încadrează în spectrul general al modelelor imuno-oncologice pot fi găsite aici de la Li și colab. Mosely și colab. de asemenea, a publicat o caracterizare extinsă a modelelor syngeneic și răspunsul lor la imunoterapie la începutul acestui an.