Fiziopatologie

sindromul Nelson este o afecțiune care poate pune viața în pericol și care apare atunci când o tumoră secretoare de hormon adrenocorticotrofic (ACTH) se dezvoltă în urma adrenalectomiei bilaterale totale terapeutice (TBA) pentru boala Cushing. Descris pentru prima dată în 1958, se poate dezvolta până la 24 de ani post-TBA, dar media este de 15 ani.Când au fost descrise primele cazuri, rata mortalității a fost de 12%, dar acest lucru s-a îmbunătățit odată cu diagnosticarea anterioară și o mai bună gestionare.boala Cushing este numele dat unui adenom hipofizar care secretă ACTH, numit și corticotrofinom. Astfel de pacienți au niveluri ridicate de cortizol care suprimă producția de hormon de eliberare a corticotrofinei (CRH) din nucleul paraventricular al hipotalamusului. Mecanismul normal de feedback al cortizolului al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) este astfel perturbat, cu pierderea ritmului circadian și producția excesivă de cortizol. Boala Cushing este tratată prin chirurgie trans-sfenoidală curativă (TSS).Cu toate acestea, dacă acest lucru nu este posibil (de exemplu, dacă corticotrofinomul este nedetectabil, chirurgical inoperabil sau când a reapărut după TSS anterioare), adrenalectomia este o opțiune. TBA este de obicei curativ, nivelurile de cortizol revenind rapid la normal după operație, dar utilizarea sa este limitată de potențialul de dezvoltare a sindromului Nelson.fiziopatologia sindromului Nelson și factorii care conduc la dezvoltarea acestuia sunt slab înțelese. S-a propus anterior că se dezvoltă datorită eliberării feedback-ului negativ care altfel ar suprima nivelurile ridicate de cortizol, ducând la restabilirea producției de CRH de către hipotalamus care continuă să stimuleze neoplazia corticotropică. Cu toate acestea, deși acest lucru a fost observat în studiile pe animale, dovezile umane lipsesc. De asemenea, nu toți pacienții post-TBA continuă să dezvolte sindromul Nelson și cei mai mulți care au o terapie adecvată de substituție cu steroizi exogeni. Corticotrofinoamele sindromului Nelson și ale bolii Cushing sunt similare din punct de vedere histologic și molecular și se pare că pacienții cu boala Cushing care au subtipurile mai agresive de corticotrofinom sunt mai predispuși să dezvolte sindromul Nelson; tumorile Nelson tind să fie mai invazive și mai susceptibile de a fi macroadenoame decât cele ale bolii Cushing.

semnele și simptomele sindromului Nelson derivă din efectele creșterii ACTH și a presiunii tumorii asupra structurilor înconjurătoare, inhibând eliberarea altor hormoni hipofizari.

Epidemiologie

sindromul Nelson este rar. Informațiile epidemiologice sunt rare, dar datele disponibile sugerează că incidența este în scădere și că tratamentele moderne ajută la reducerea morbidității și mortalității, inclusiv utilizarea RMN de înaltă rezoluție și măsurători ACTH mai sensibile pentru monitorizarea pacienților post-TSS.Chiar și în seriile timpurii, doar 20-40% dintre pacienții cu adenom hipofizar care au avut adrenalectomie bilaterală au dezvoltat sindromul Nelson. Ratele raportate ale studiilor ulterioare variază de la 8-29%.

factori de risc

• creștere rapidă a ACTH post-TSS; un nivel ridicat de ACTH la un an după adrenalectomie este considerat a fi predictiv al progresiei tumorii corticotropice.
• durata mai lungă a bolii Cushing înainte de adrenalectomie.
• vârsta mai mică; copiii prezintă un risc deosebit de ridicat.
• lipsa supresiei cortizolului demonstrată la testul cu doză mare de dexametazonă înainte de TSS poate fi predictivă pentru sindromul Nelson ulterior.

nivelurile crescute de cortizol urinar înainte de adrenalectomie nu sunt predictive pentru dezvoltarea sindromului Nelson. Steroidul exogen insuficient după TBA nu mai este considerat a fi un factor de risc.

prezentare

istoric – prezentare timpurie

• hiperpigmentarea apare la până la 42% dintre persoane chiar și atunci când este diagnosticată precoce, datorită acțiunii ACTH asupra melanocitelor.
• defecte de câmp vizual apar în 10-57% și ar trebui să fie întrebat despre. Ele pot fi prea insidioase pentru a fi fost observate și pot fi necesare teste formale.

istoric – prezentare tardivă

• durerile de cap sunt comune tumorilor hipofizare și sunt probabil rezultatul întinderii diafragmei sellae. Caracteristicile presiunii intracraniene crescute apar tardiv și sunt mai puțin frecvente deoarece necesită o tumoare suficient de mare pentru a obstrucționa fluxul de lichid cefalorahidian (LCR).
• hipopituitarismul apare atunci când sistemul portal hipotalamo-hipofizar este perturbat sau țesutul hipofizar normal este distrus de tumoare:
  • poate fi parțial mai degrabă decât total. Hipofiza anterioară este mai des implicată decât hipofiza posterioară.
  • adesea deficitul de hormoni este incomplet.
  • la copii și adolescenți, notează creșterea și vârsta pubertății. Sindromul Cushing încetinește adesea creșterea la copii, dar operația ar trebui să o returneze. Dacă nu, este necesară o investigație.
  • la toți pacienții, solicitați simptome de poliurie și polidipsie (datorate diabetului insipid), hipotiroidism și prezența galactoreei.
  • la femei, amenoreea poate fi primul semn al bolii hipofizare. Galactoreea este mai puțin frecventă la bărbați, dar hiperprolactinemia este o cauză a disfuncției erectile.
• durere testiculară. În timpul embriogenezei, celulele corticale suprarenale pot migra de-a lungul liniei de coborâre gonadală și pot fi chiar sechestrate în hilul testiculelor, producând țesut de repaus suprarenal. În sindromul Nelson, acest țesut de odihnă suprarenală poate fi stimulat și, dacă este în testicule, poate provoca dureri testiculare și oligospermie. Rareori, țesutul de odihnă suprarenală poate produce suficient cortizol pentru a produce niveluri normale sau chiar pentru a provoca reapariția sindromului Cushing.
• tumora poate provoca, de asemenea, diplopie și leziuni ale nervilor cranieni prin implicarea nervilor oculomotori, trohleari și abducens, precum și a ramurii oftalmice a trigemenului. Simptomele sau semnele vizuale depind de locul în care se apasă tumoarea.

examinare

• la copii și adolescenți, notați înălțimea și greutatea.
• hiperpigmentarea este de obicei evidentă. O linea nigra este adesea evidentă. Aceasta este o linie întunecată de la pubis la ombilic. Cicatricile și areolele sunt pigmentate și, ca și în cazul bolii Addison, pigmentarea este mai marcată în cutele mâinilor. Unii pacienți dezvoltă hiperpigmentare după adrenalectomie bilaterală, dar nu dezvoltă sindromul Nelson în plină floare.
• la adolescenți pot exista caracteristici ale pubertății întârziate.
• verificați mișcările ochilor, deoarece mușchii oculari externi vor fi afectați dacă sunt implicați nervii cranieni III, IV sau VI. Deteriorarea diviziunii oftalmice a nervului trigeminal va afecta senzația de pe frunte și, probabil, reflexul corneei.
• verificați fundi, inclusiv căutarea papiloedemului.

Investigații

diagnosticul sindromului Nelson depinde de creșterea nivelului de ACTH în prezența unei tumori hipofizare în creștere post-TBA. Dacă hiperpigmentarea trebuie sau nu să fie prezentă este controversată.

• ACTH va fi foarte semnificativ ridicat. Limita este controversată, dar a fost propus un nivel de >500 ng/L plus creșteri progresive ale ACTH. ACTH trebuie măsurată la 8 am înainte de administrarea de steroizi de rutină. Un studiu a constatat că o concentrație plasmatică de ACTH peste 154 pmol/l a apărut numai la subiecții cu sindrom Nelson. Răspunsul ACTH la CRH este, de asemenea, îmbunătățit, dar acest lucru nu este necesar pentru diagnostic.
• RMN sau CT pentru a identifica o masă hipofizară în expansiune în comparație cu scanarea înainte de intervenția chirurgicală TBA. RMN este util, atât pentru detectarea, cât și pentru monitorizarea progresiei unui microadenom. Cu toate acestea, experiența este necesară în interpretare, care este în prezent încă subiectivă.
• nivelurile de tiroxină pot fi scăzute, iar hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) va fi, de asemenea, scăzut.
• Gonadotrofinele și hormonii sexuali pot fi scăzute. La copii, hormonul de creștere trebuie măsurat.
• prolactina poate fi crescută, dar nu la fel de mare ca în cazul unei tumori producătoare de prolactină.
• perimetria formală este necesară pentru câmpurile vizuale.

diagnostic diferențial

• hipoplazie suprarenală.
• insuficiență suprarenală.
• hiperplazie suprarenală congenitală.
• craniofaringiom.
• sindromul Cushing, inclusiv terapia cu glucocorticoizi exogeni.
• hipopituitarism.
• alte cauze ale pigmentării pielii – de exemplu, icterul (afectează și sclerele) și hemocromatoza (mai mult de o culoare Bronz, pot fi asociate cu hepatomegalie și, eventual, splenomegalie).

Management

TSS rezecția tumorii hipofizare trebuie să fie tratamentul de primă linie, în special dacă există compresie a aparatului optic. Ratele de succes raportate variază de la 10-70%; este mai reușită cu cât tumora este mai mică în momentul intervenției chirurgicale. Mortalitatea totală este de 5%. Morbiditatea este ridicată: 69% dezvoltă panhipopituitarism; 5% dobândesc o paralizie a nervului cranian; 15% au o scurgere de LCR; și 8% dezvolta meningita. Dacă îndepărtarea este incompletă sau în cazul în care există invazie, iradierea adjuvantă reduce rata de recurență și îmbunătățește prognosticul. Evaluarea pe termen lung a funcției hipofizare este necesară cu terapia de substituție hormonală, după cum este necesar. Tensiunea arterială trebuie, de asemenea, monitorizată.

radioterapia poate fi opțiunea preferată pentru un adenom invaziv care prezintă progresie. Radioterapia cu fascicul extern fracționat sau radiochirurgia stereotactică pot fi utilizate în funcție de mărimea și localizarea tumorii. Tehnicile moderne cu acceleratoare liniare de mare putere provoacă mai puțină împrăștiere a radiațiilor și deci mai puține daune colaterale. Radioterapia este asociată cu probleme grave pe termen lung, inclusiv dificultăți de învățare și memorie, leziuni vizuale și risc de tumori secundare.

studiile care evaluează radiochirurgia stereotactică sub formă de chirurgie gamma knife au fost contradictorii și rolul său nu este încă clar.Tratamentul folosește protoni concentrați mai degrabă decât fotoni (raze X) și a efectuat o vindecare la unii pacienți la care intervenția chirurgicală nu a reușit.Panhipopituitarismul și paraliziile nervilor cranieni sunt complicații recunoscute.

terapiile medicale nu s-au dovedit, în general, eficiente. Cu toate acestea, rapoartele de caz au demonstrat cabergolina (un antagonist al receptorilor dopaminergici) pentru a induce remisia cu succes în sindromul Nelson, cu scăderea nivelurilor de ACTH și rezoluția microadenomului sau macroadenomului.Sunt necesare studii suplimentare.Temozolomida este un agent alchilant utilizat în tratamentul melanomului malign și al tumorilor cerebrale primare. Un studiu a raportat utilizarea cu succes a temozolomidei în sindromul Nelson după eșecul tratamentului cu chirurgie și radiochirurgie gamma knife.Există motive teoretice pentru care octreotida (un analog de somatostatină administrat parenteral), glitazonele și valproatul de sodiu pot fi eficiente în reducerea secreției de ACTH, dar nu există dovezi umane ale eficacității lor.

prognostic

prognosticul este bun, cu condiția să existe o recunoaștere timpurie. Coordonarea dintre chirurgi și radioterapeuți este importantă. Îngrijirea postoperatorie, cu o monitorizare adecvată pe termen lung și înlocuirea hormonilor, este vitală. Tensiunea arterială trebuie, de asemenea, monitorizată.

prevenirea

• adrenalectomia bilaterală se spune că prezintă un risc acceptabil, dar urmărirea ar trebui să includă conștientizarea sindromului Nelson. Monitorizarea nivelului ACTH și RMN hipofizar sunt recomandate la 3-6 luni după operație și în mod regulat după aceea.
• iradierea hipofizară de rutină după adrenalectomia bilaterală nu mai este recomandată din cauza riscurilor.Cu toate acestea, radioterapia neoadjuvantă poate întârzia și, eventual, preveni sindromul Nelson la acei pacienți cu tumoare pituitară reziduală în momentul adrenalectomiei, deși radiochirurgia poate deveni o alternativă mai sigură.

dezvoltarea tehnologiei de măsurare a volumului RMN 3D asistată de calculator promite o monitorizare mai precisă și obiectivă a pacienților, astfel încât sindromul Nelson să poată fi diagnosticat cât mai curând posibil. Studiile in vitro bazate pe celule, care analizează diferite funcții neuroreceptoare, sunt necesare pentru a elucida care subgrup de pacienți este cel mai probabil să dezvolte sindromul Nelson și pentru a ajuta la dezvoltarea de noi terapii medicale pentru această afecțiune rară, dar complexă și puțin înțeleasă.