are acest pacient ochronoza?

ocronoza Alcaptonurică este manifestarea sistemică a acidului homogentisic acumulat datorită unei tulburări autosomale recesive rare care implică metabolizarea fenilalaninei și tirozinei la fumarat și acetoacetat. Defectul este o pierdere a mutației funcției mapate la cromozomul 3Q2, ceea ce duce la deficiența enzimei homogentisat 1,2-dioxigenază.

aceasta duce la acumularea anormală a acidului omogentisic intermediar în organism și la creșterea excreției urinare a acestui produs. Artrita asociată cu această afecțiune se numește ochronoză datorită culorii întunecate a pigmentului care este depus în cartilajul care seamănă cu okra vegetală.

simptomele inițiale

simptomele inițiale, care pot apărea încă din copilărie, includ decolorarea caracteristică neagră a urinei din cauza oxidării acidului homogentisic care apare după ce urina a stat în picioare.

complicațiile sistemice sunt adesea evidente în deceniul al treilea până la al patrulea de viață, datorită depunerii selective a pigmentului ochronotic în țesuturile conjunctive. Tipurile de țesut care sunt implicate în mod obișnuit provocând boli reumatologice includ cartilege hialine, tendoane, ligamente și mușchi.

dureri de spate

dureri de spate este adesea primul semn de implicare sistemică. Este adesea descrisă ca o durere plictisitoare, dureroasă, cu rigiditate. Poate apărea încă de la vârsta de 20-30 de ani. Durerea bruscă și severă ascuțită poate fi, de asemenea, simptomul inițial, deși mult mai puțin frecvent, care apare dintr-un nucleu pulpos rupt.

postura poate fi afectată de depunerea datorată cifozei toracice. Poate apărea pierderea lordozei lombare, scăderea mobilității coloanei vertebrale și pierderea înălțimii totale. Coloana cervicală și articulațiile simfizei pubiene pot fi, de asemenea, afectate. Articulațiile sacroiliace și apofizice nu sunt afectate.

testul Schober este adesea pozitiv reflectând pierderea mobilității lombare. Rigiditatea semnificativă a dimineții nu este o componentă a prezentării. Expansiunea toracică și funcția respiratorie pot deveni afectate. Osteoporoza și osteopenia se găsesc frecvent în această populație, precum și fracturi.

artropatia Ochronotică

artropatia Ochronotică este o manifestare a alcaptonuriei de lungă durată. Locurile de artrită periferică urmează durerile de spate și includ în primul rând articulații mari, adesea economisind articulațiile mici. Simptomele artritice inițiale includ durere, rigiditate și o gamă limitată de mișcare, favorizând o poziție flexată. Simptomele pot fi acute, cu efuzii articulare și sinovită sau insidioase, cu durere la purtarea greutății.

constatările examenului fizic includ crepitanța, pierderea gamei de mișcare, sinovita și sensibilitatea liniei articulare. Cu o provocare minimă, pot apărea revărsări articulare și bursale, precum și lacrimi ligamentare.

boala de depunere a pirofosfatului de calciu

boala de depunere a pirofosfatului de calciu coexistă frecvent cu artrita ochronotică.

alte locuri de depunere a pigmentului

locurile nonarticulare comune de depunere includ: cartilajul hialin în tractul respirator (inclusiv nazal, laringian, traheal și bronșic), endocardul inimii, valvele cardiace (baza și anuli ale valvelor aortice și mitrale), pereții arterelor, sclera și pielea.

obstrucția genitourinară poate apărea din calculi ochronotici în rinichi și se pot dezvolta calculi prostatici. Semnele vizuale timpurii ale bolii includ pigmentarea întunecată a urechii Pinna, helix, antihelix, concha și ala nazal, precum și decolorarea sclerei gri-maronii.

diagnostice diferențiale

diagnostice diferențiale includ:

• ocronoza extrinsecă, un proces de boală non-moștenită din cauza medicamente, cel mai frecvent cu hidroxichinonă, și produse care conțin rezorcinol, fenol mercur și acid picric.

• osteoartrita care poate avea rezultate similare la examenul fizic, simptome și modificări radiografice.

• artrita reumatoidă în timpul prezentărilor acute, deși articulațiile mici nu sunt adesea afectate.

• boala de depunere a pirofosfatului de calciu și alte boli cristaline pot imita ochronoza cu exacerbări periodice.

• alte cauze secundare ale osteoartritei, cum ar fi hemocromatoza.

• spondilita anchilozantă prezintă în mod similar cu pierderea mobilității coloanei vertebrale, deteriorarea coloanei vertebrale și a articulațiilor mari, dar ochronoza diferă prin economisirea articulației sacroiliace.

imagistica va ajuta la diferențiere.

ce teste trebuie efectuate?

diagnosticul clinic este sugerat de constatările artritei degenerative timpurii, pigmentarea anormală a pielii care implică adesea urechea și urina care devine neagră în picioare.

primul pas în diagnostic este evaluarea excreției urinare de acid homogentisic (normal< 0,01 mmol/mmol creatinină). Acest lucru poate fi identificat inițial prin analiza acidului organic din urină, prin adăugarea de hidroxid de sodiu la o probă de urină pentru a facilita oxidarea. Diagnosticul poate fi confirmat folosind spectrometrie de masă și/sau cromatografie gazoasă pentru creșterea acidului homogentisic > 100x normal în urină. Măsurarea și cuantificarea acidului homogentisic în plasmă (nedetectabil la subiecții normali), este o altă opțiune, dar standardele de testare nu au fost stabilite.

evaluarea genetică include testarea mutației HGO (pe cromozomul 3Q) efectuată prin tehnica reacției în lanț a polimerazei. Numărul de aderare GenBank pentru ADN-ul complementar HGO este AF045167 și secvența de proteine este AA02698.

imagistica

odată cu avansul și frecvența RMN, CT și ultrasunete, au fost identificate prezentări anterioare și o diversitate crescută de implicare. RMN este recomandat pentru boala precoce suspectă de tendonopatie, lacrimi ligamentoase și implicare musculară.

boala spinală

radiografia spinală este standardul de aur pentru evaluarea implicării spatelui. Calcificarea mai multor discuri intervertebrale este semnul distinctiv în ochronoză. Boala afectează adesea coloana lombară inițial. Cea mai veche caracteristică văzută este fenomenul discului de vid cu îngustarea spațiului discului intervertebral. Modificările ulterioare includ osificarea discului, osteofitoza, pierderea înălțimii discului cu eventuala prăbușire și fuziunea vertebrelor adiacente. Calcificarea discului intervertebral poate ajuta la diferențierea acestuia de alte forme de boală a spatelui.

nu apar modificări observate în spondiloza anchilozantă, cum ar fi calcificarea ligamentelor intervertebrale, sindesmofitele, eroziunile și sacroiliita.

RMN-ul coloanei vertebrale poate dezvălui niveluri multiple de prolaps de disc și un semnal scăzut uniform proeminent pe imagistica ponderată T2 în concordanță cu desicarea generalizată a discului.

boala articulară periferică

radiografiile sunt primul pas în evaluarea artritei periferice. Constatările seamănă adesea cu osteoartrita. Constatările includ îngustarea spațiului articular și scleroza subcondrală. În special, osteofitele sunt mai puțin frecvent observate și acest lucru ajută la distingerea osteoartritei. În cazuri avansate pot apărea eroziuni cu grosime completă a cartilajului articular până la osul subcondral. Implicarea umerilor și șoldurilor este mai severă, cu corpuri osteochondrale văzute.

boala păstrează adesea articulațiile mici radiografic, diferențiind acest lucru de artrita reumatoidă. Pot apărea calcificări și osificări tendinoase.

sănătatea oaselor

se recomandă Densitometria osoasă și trebuie remarcat faptul că calcificarea lombară va ridica în mod fals densitatea minerală osoasă. Poate fi benefic să vă concentrați asupra densității la șold sau să solicitați densitometrie osoasă suplimentară a unei extremități, cum ar fi încheietura mâinii.

manifestări ale organelor

ecocardiograma și CT / RMN cardiac caracterizează în continuare defectele valvei și calcificarea coronariană. Ecografia este utilizată pentru evaluarea calculilor renali și a calcificărilor prostatice.

biopsia

biopsia nu este necesară pentru diagnosticare. În cazurile atipice, constatările artroscopice în concordanță cu diagnosticul includ hipertrofia sinovială generalizată, decolorarea maro-neagră a cartilajului articular și menisci și degenerarea generalizată a cartilajului. Probele trebuie trimise pentru examinare histologică.

cum ar trebui tratați pacienții cu ochronoză?

managementul Non-farmacoterapeutic

Managementul artropatiei ochronotice este similar cu cel al osteoartritei, cu scopul de a reduce durerea, de a menține mobilitatea și de a minimiza dizabilitatea. Începeți cu intervenții non-farmacologice care reduc stresul asupra articulațiilor afectate. Acest lucru necesită adesea terapie fizică, ocupațională și nutrițională. Pentru intervențiile de îmbunătățire a mecanicii corporale, se recomandă pierderea în greutate și evitarea încărcării prelungite a articulației afectate.

intervenția ortopedică este frecventă, inclusiv artroscopia pentru îndepărtarea corpului liber și înlocuirea articulațiilor protetice. Ambele sunt indicate pentru simptome avansate și adesea vor fi necesare înlocuiri multiple ale articulațiilor. Se utilizează atât implanturi cimentate, cât și implanturi fără ciment. Rupturile tendonului pot fi reparate.

managementul farmacoterapeutic

intervențiile farmacologice includ analgezice și AINS. În prezent, nu există medicamente care să modifice progresia bolii.

osteoporoza și osteopenia sunt mai răspândite în ochronoză comparativ cu populația generală și ar trebui evaluate frecvent. Studiile au arătat că această populație are rate mai mari de turnover osos. Tratamentul cu bifosfonați în studii limitate nu s-a dovedit eficace. Evaluarea și tratamentul pentru cauze secundare ar trebui urmărite atunci când este cazul.

tratamentul pentru scăderea producției de acid homogentisic este limitat. S-a demonstrat că nitizinona, un inhibitor al acidului 4-Hidroxifenilpiruvic dioxigenază, enzima care transformă acidul 4-Hidroxifnilpiruvic în acid homogentisic, scade semnificativ excreția urinară a acidului homogentisic. Studiile care confirmă eficacitatea în ochronoză nu au fost pozitive, deoarece efectele secundare au împiedicat utilizarea acesteia. Este necesară o evaluare suplimentară în ceea ce privește dozarea pe termen lung, eficacitatea și efectele secundare, inclusiv oculare, dermatologice și neurologice.

au fost studiate restricții alimentare, inclusiv proteine scăzute, fenilalanină și tirozină, dar niciuna nu s-a dovedit benefică în reducerea producției de acid homogentisic.

ce se întâmplă cu pacienții cu ochronoză?

Epidemiologie și fiziopatologie

incidența alcaptonuriei a fost raportată a fi la fel de frecventă ca 1:250.000 până la 1:1.000.000 de persoane, mai frecventă în zonele cu consangvinitate ridicată. Condiția afectează bărbații și femeile în mod egal. Speranța de viață este normală, dar morbiditatea este semnificativă. Are un model de moștenire autosomal recesiv mapat la cromozomul 3Q2. Există un spectru larg de mutații HGO identificate care duc la dezvoltarea bolii. Peste 40 de mutații au fost găsite implicând 106 din 114 alele pe această genă.

modificările căii de degradare a tirozinei, care include în cele din urmă conversia fenilalaninei în succinilacetonă, al treilea intermediar fiind acidul homogentisic (metabolizat prin rinichi și ficat), sunt responsabile de ochronoză. Mutațiile genetice descrise mai sus pot duce la o pierdere a mutației funcției cu deficit de homogentisat 1,2 dioxigenază oprind calea de degradare, ducând la creșterea anormală a acidului homogentisic în organism.

teorii privind fiziopatologia

nu a fost elucidat prin ce mecanism exact creșterea acidului homogentisic duce la formarea pigmentului, depunerea țesuturilor și ocronoza bolii ulterioare. Teoriile privind fiziopatologia bolii articulare includ:

• acidul Homogentisic este un iritant chimic sau poate modifica structura și semnalizarea biochimică.

• acidul Homogentisic este oxidat la produsul secundar acetat de benzochinonă prin polifenol oxidază a acidului homogentisic. Acetatul de benzochinonă poate forma legături cu țesutul conjunctiv modificând legătura încrucișată, creând astfel leziuni tisulare.

• oxidarea acidului homogentisic duce la formarea radicalilor liberi care pot provoca inflamații.

• a fost observată scăderea activității lizil hidroxilazei, o enzimă cartilaginoasă necesară pentru reticulare, dar rolul și mecanismul acesteia nu sunt cunoscute.

în plus, se știe că acumularea de acid homogentisic este invers legată de funcția renală și acesta este un factor exacerbant.

depunerea pigmentului

depunerea pigmentului în țesut provoacă artropatie, în principal la articulațiile mari, inclusiv genunchii, șoldurile și umărul. Articulațiile mici la persoanele afectate au dovezi patologice de depunere a pigmentului, dar implicarea clinică la mâini, încheieturi sau picioare este mai puțin frecventă. Pe măsură ce depunerea are loc la cartilajul articular, acesta devine slab, fragil și se poate rupe, fragmenta sau rupe.

aceste piese se pot încorpora apoi în sinoviu, care incită la o sinovită inflamatorie nespecifică caracterizată prin inflamație cronică, degenerare și osteoartrită. „Cioburile” sunt adesea vizibile pe probele sinoviale, iar depunerea masivă are ca rezultat sinoviul hipertrofic negru. Cartilajul Articular la articulațiile sinoviale, inclusiv șoldul și genunchiul, poate deveni negru și extrem de fragil. Tendoanele și mușchii se vor îngroșa, se vor rupe și se vor rupe datorită pigmentului ochronotic atât depus în țesuturi, cât și la structurile adiacente.

microscopic, caracteristica diagnostică a ochronozei în sinoviu este prezența „cioburilor” cartilajului ochronotic. Sub microscopie electronică, acest cartilaj are granule legate de membrană de pigment ochronotic dens de electroni în celulele mucoasei sinoviale și macrofage. Constatările suplimentare includ fibrilația la suprafața articulară după depunerea pigmentului.

pigmentul are o afinitate pentru colagenii fibrilari care sunt înconjurați de mucopolizaharide, așa cum se vede în cartilajul hialin al articulațiilor. Pigmentul se depune și în zonele țesutului conjunctiv degenerat. Se pot observa infiltrate limfocitare, condrometaplazie sinovială, hiperplazie a celulelor mucoasei sinoviale și polipi sinoviali.

leziuni ale coloanei vertebrale și osoase

coloana vertebrală este un loc comun de depunere care provoacă spondiloartropatie. Discurile intervertebrale vor acumula pigment și acest lucru va slăbi cartilajul din jur, permițând hernia discului. Fibroza inelară și nucleul pulpos devin ocronotice, iar nucleul pulpos se poate osifica sau rupe. Formarea osteofitelor vertebrale este frecventă. Discurile intervertebrale vor degenera și poate apărea anchiloza corpurilor vertebrale adiacente. Pierderea înălțimii discului este frecventă.

metabolismul osos este modificat în ochronoză și se observă o pierdere osoasă accelerată. Excreția urinară a n-telopeptidelor de colagen de tip 1, un biomarker al resorbției, este frecvent crescută. În plus, polimerul format din acid homogentisic oxidat poate contribui la deteriorarea matricei osoase, viabilitatea osteocitelor și afectarea reticulării colagenului.

alte probleme semnificative

implicarea cardiacă apare adesea mai târziu, peste vârsta de 50 de ani, cu depozite de valvă aortică și mitrală, provocând stenoză aortică și calcificări ale arterei coronare. Manifestările cutanate apar atât în dermă, cât și în glandele sudoripare. Cel mai frecvent loc de decolorare este vârful urechii. La nivel global, pielea devine de culoare gri până la ardezie albastră, adesea mai proeminentă în zonele expuse la soare și în regiunile în care sunt prezente glandele sudoripare. Complicațiile oculare includ depunerea pigmentului în structurile exterioare ale ochiului, inclusiv sclera, corneea, conjunctiva, plăcile tarsale și pleoapele. Acest lucru nu duce la deficiențe vizuale semnificative.

tractul genito-urinar poate fi afectat de calculi renali, mai puțin frecvente sunt calculii vezicii urinare. Depunerea prostatei are loc cu formarea de piatră.

dizabilitatea pe termen lung de la ochronoză se datorează în primul rând etiologiilor cardiace și artritice.

considerații farmacologice

sunt necesare cercetări viitoare în terapia genetică sau terapia exogenă pentru a înlocui enzima lipsă, acid homogentisic oxidază.

cum să utilizați îngrijirea echipei?

consultațiile de specialitate

consultările de specialitate pot include: chirurgie ortopedică pentru înlocuiri articulare, neurochirurgie pentru boala discului și posibila fuziune, Cardiologie, genetică și consiliere genetică, urologie și oftalmologie

terapeuți

terapie fizică și ocupațională pentru consolidarea, echilibrul și activitățile de susținere a vieții zilnice.

există ghiduri de practică clinică pentru a informa luarea deciziilor?

Nu.

care sunt dovezile?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, c, Duruoz, T. „caracteristicile radiologice ale coloanei vertebrale lombare în Ochronoză în stadiile tardive”. Clin Reumatol. vol. 25. 2006. PP. 588-590. (Un raport de caz care examinează constatările târzii ale coloanei lombare pe Xray CT și RMN la pacienții cu ochronoză.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, dl. „Istoria naturală a alcaptonuriei”. N Engl J Med. vol. 347. PP. 2111-21. (Studiu pe 58 de pacienți cu alcaptonurie care evaluează implicarea organelor și articulațiilor, simptomele și tratamentul. În plus, revizuiește calea de degradare a tirozinei și baza genetică a bolii.)

Zatkova, a, Chmelikova, a, Polakova, h, Ferakova, E, Kadasi, L. „Metode de detectare rapidă pentru cinci mutații genetice HGO care cauzează alcaptonurie”. Clin Genet. vol. 63. PP. 145-9. (O revizuire a metodelor de testare genetică și a mutațiilor într-o populație cu prevalență ridicată.)

Alierti, G, Pulignano, I, Schiappoli, A, Minisola, s, Romagoli, E, Proietta, M. „metabolismul osos la pacienții ochronotici”. J Int Med. vol. 254. PP. 296-300.

Alierti, G, Pulignano, I, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, M. „tratamentul cu bifosfonați la pacienții osteoporotici ochronotici”. Clin Reumatol. vol. 26. 2007. PP. 729-735. (Ambele explorează fiziopatologia și barierele în calea terapiei cu bifosfonați la această populație.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. „noi evoluții în ochronoză: revizuirea literaturii”. Reumatol Int. vol. 25. 2005. PP. 81-85. (O analiză aprofundată a geneticii, fiziopatologiei și opțiunilor de tratament.)

Gaines, J. „patologia Ochronozei Alcaptonurice”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. PP. 40-6. (O prezentare generală a constatărilor patologice ale tuturor sistemelor de organe afectate de ochronoză pe baza a șase cazuri.)

Jenkins, J. „Erori înnăscute ale metabolismului care afectează țesutul conjunctiv”. Secretele Reumatologiei. 2002. PP. 401-409. (O revizuire concisă a manifestărilor articulare ale ochronozei.)

Suwannarat, P, O ‘ Brien, K, Perry, MB, Sebring, n, Bernardini, i, Kaiser-Kupfer, MI. „Utilizarea nitizinonei la pacienții cu alcaptonurie”. Metabolism Clinic și Experimental. vol. 54. PP. 719-728. (Un mic studiu deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea nitizinonei pe o perioadă de 3-4 luni. Ar putea fi folosit ca bază pentru studii viitoare, deoarece a arătat o îmbunătățire a nivelurilor urinare de HGA și puține efecte secundare.)

O ‘ Brien, WM. „Aspecte biochimice, patologice și clinice ale alcaptonuriei, ochronozei și artropatiei ochronotice”. Sunt J Med.. vol. 34. 1963. PP. 813-9. (Una dintre lucrările seminale privind ochronoza, comparând 163 de cazuri pentru implicarea articulară, debutul simptomelor, examenul fizic și descoperirile cu raze X.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. „Artropatie Ocronotică. I. Studii Clinicopatologice”. Seminarii în artrită și reumatism. vol. vol. 6. 1977. PP. 207-245. (O lucrare seminală care analizează simptomele și patologia a șapte cazuri.)