rezistența la palbociclibEdit

aprobarea FDA și EMA pentru palbociclib depinde de rezultatele studiilor clinice privind supraviețuirea fără progresie (SFP). Cu toate acestea, deși datele s-au dovedit promițătoare (un studiu a avut valori p foarte apropiate de pragul de semnificație care, având în vedere studiile clinice suplimentare, ar trebui să poată demonstra semnificația statistică), în prezent nu există încă o îmbunătățire semnificativă demonstrată a supraviețuirii globale (SG) în administrarea palbociclib. De exemplu, în studiul PALOMA-2, mai mult de 70% dintre pacienții care au fost tratați cu palbociclib și Letrozol au progresat cu 40 de luni. Acest lucru a împiedicat în cele din urmă absorbția globală a medicamentului la nivel mondial, deoarece analizele economice de sănătate nu au găsit palbociclib ca fiind un medicament rentabil.

rezistența de novoedit

cercetările au constatat că rezistența de novo împotriva palbociclibului implică o varietate de ținte atât în amonte, cât și în aval de calea CDK4 / 6 către RB. Studiile au arătat că supraexprimarea factorului de transcripție E2F2 este capabilă să promoveze rezistența la inhibarea CDK4/6 mai mult decât pierderea Rb singură (ținta directă în aval a CDK4/6). De asemenea, s-a observat că palbociclib este mai puțin eficace la pacienții ale căror celule canceroase de sân supraexprimă ciclina E1 sau E2 și BRK (kinaza legată de tumorile mamare). Brk este o kinază intracelulară care este supraexprimată în 60% din cancerele de sân și a cărei amplificare duce la creșterea fosforilării Y88 a proteinei p27, precum și la creșterea activității ciclinei D și CDK4, făcând astfel celulele canceroase mai rezistente la palbociclib.

Un studiu recent a constatat, de asemenea, că mutațiile dintr-o cale complet fără legătură cu axa CDK4/6-Rb sunt, de asemenea, implicate în rezistența la palbociclib. S-a constatat că pierderea supresorului tumoral FAT1 promovează rezistența la inhibitorii CDK4/6 prin calea hipopotamului, o cale de semnalizare cunoscută că funcționează ca supresor tumoral. Anterior, FAT1 a fost remarcat ca un supresor tumoral presupus și oncogen, deși niciodată legat în mod explicit de rezistență. Echipa a constatat că celulele suprimate FAT1 au necesitat doze semnificativ mai mari de inhibitori CDK4/6 pentru a bloca proliferarea celulelor cancerului de sân in vivo.

rezistența datorată terapiei endocrineedit

Palbociclib este indicat în prezent în HR+, HER2 – celule metastatice ale cancerului de sân. Deoarece inhibarea CDK4 / 6 acționează direct în aval de țintele terapiei endocrine, motivează să argumenteze că poate exista rezistență la terapie încrucișată ca urmare a progresiei pacientului la terapia hormonală. În general, însă, cercetările au constatat că tumorile rezistente la endocrine sunt capabile să mențină sensibilitatea la inhibarea CDK4/6, cu un succes deosebit la pacienții cărora li s-a administrat terapie combinată de palbociclib cu terapie endocrină. De exemplu, studiul PALOMA-3 care a studiat beneficiul palbociclib și fulvestrant vs.fulvestrant în monoterapie a constatat că regimul anterior de tratament a îmbunătățit SFP atât la pacienții cu mutație ESR1, cât și la cei cu ctDNA de tip sălbatic ESR1. Astfel de rezultate indică faptul că inhibitorii CDK4/6 sunt eficienți indiferent de starea mutației ESR1, un marker care altfel ar marca un pacient ca fiind rezistent la sistemul endocrin.în plus, se sugerează de fapt că anumite manifestări ale rezistenței la terapia endocrină pot sensibiliza în continuare cancerul de sân la inhibitorii CDK4/6. De exemplu, deficiențele în repararea nepotrivirii cauzate de mutația MutL în cancerul de sân ER+ evită inhibarea mediată de CHK2 a CDK4, ducând astfel la rezistență endocrină. Cu toate acestea, inhibitorii CDK4/6 s-au dovedit a fi foarte eficienți în celulele cancerului de sân ER+ cu defecte MutL, iar MutL are potențial ca biomarker pentru identificarea pacienților foarte adecvați pentru tratamentul cu inhibitori CDK4/6.

alte mecanisme de rezistențăedit

destul de interesant, cercetătorii de la Institutul Dana Farber au descoperit că celulele cancerului de sân care au dezvoltat rezistență la palbociclib au putut deveni resensibilizate la medicament după o „vacanță de tratament”de șapte zile. Oamenii de știință au legat dezvoltarea inițială a rezistenței la o creștere a expresiei CDK6 (dar nu CDK4, cealaltă țintă a palbociclibului), cu mecanismul specific al reglării ascendente a CDK6 care provine din suprimarea căii TGF-XV prin microARN miR-432-5p. Oamenii de știință au făcut această descoperire după ce au observat că, în laborator, s-a constatat că toate celulele canceroase de sân din vas dobândesc rezistență la un moment similar, fenomen contrar modelelor clasice de dobândire a rezistenței în care una sau două celule devin rezistente și apoi se extind pentru a cuprinde mai mult din tumoare pe măsură ce se divid. Aceste celule cu rezistență la palbociclib s-au remarcat, de asemenea, că nu conțin o anumită mutație, ci mai degrabă au devenit rezistente prin și au continuat să răspândească această rezistență la celulele vecine prin exozomi. În timp ce mecanismul specific din spatele acestei rezistențe nu a fost încă elucidat, acesta deschide o cale pentru cercetări suplimentare într-o metodă complet nouă prin care celulele canceroase dobândesc rezistență. Pe de altă parte, acest lucru sugerează, de asemenea, că, probabil, pacienții care aparent progresează pe palbociclib ar putea beneficia de un tratament pe termen lung după o vacanță de tratament mai scurtă în care tumorile lor sunt „resetate”.

există o varietate de mijloace prin care celulele canceroase devin rezistente la palbociclib, aceste mecanisme de rezistență implicând mai multe ținte și procese de-a lungul căii pe care funcționează palbociclib. Cercetările anterioare estimează că celulele cancerului de sân prezintă adaptare împotriva palbociclibului încă din 72 de ore după tratament. Dovezile pentru acest lucru s-au” dovedit a fi mediate de activarea non-canonică a complexelor ciclinei D1/CDK2, care la rândul lor au indus o recuperare a expresiei ciclinei E2 și a intrării în faza S, în ciuda inhibării CDK4/6 ” în amonte de aceste două ținte. În plus, se estimează că aproximativ 10% dintre pacienți vor avea rezistență primară la inhibitorii CDK4/6 (rezistenți înainte de orice tratament cu aceste medicamente). De exemplu, pacienții care prezintă dovezi de pierdere funcțională a Rb la momentul inițial nu sunt susceptibili să beneficieze de inhibarea CDK4/6 și nici pacienții care prezintă dovezi inițiale de creștere a expresiei ciclinei E1 sau a unui raport CCNE1/RB ridicat.