pacienți din studiu

Un total de 243 de pacienți au fost înrolați în faza inițială a tratamentului (92 cu hiperkaliemie ușoară și 151 cu hiperkaliemie moderată până la severă) în locuri din Europa de Est (24 de locuri), Uniunea Europeană (21) și Statele Unite (14). Toți pacienții au primit cel puțin o doză de patiromer; 24 de pacienți (10%) au întrerupt această fază prematur (Fig. S1 în apendicele suplimentar).dintre cei 219 pacienți care au finalizat faza inițială de tratament, 109 nu au fost eligibili pentru a intra în faza de retragere randomizată, iar 3 au refuzat participarea ulterioară la studiu. Cel mai frecvent motiv pentru neeligibilitate a fost un nivel inițial de potasiu mai mic de 5, 5 mmol pe litru, măsurat la un laborator central (97 de pacienți ). Opt pacienți (3 cu hiperkaliemie ușoară și 5 cu hiperkaliemie moderată până la severă) nu au fost eligibili pentru randomizare în faza de retragere randomizată numai pe baza unui nivel de potasiu seric care nu se afla în intervalul de control în săptămâna 4 (Fig. S1 în apendicele suplimentar). Un total de 107 pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a continua tratamentul cu patiromer (55 pacienți) sau pentru a trece la placebo (52 pacienți). Toți acești pacienți au primit cel puțin o doză de medicament studiat. Zece pacienți (18%) din grupul patiromer și 22 (42%) din grupul placebo au întrerupt prematur faza de retragere randomizată; cele mai frecvente motive pentru întrerupere au fost nivelurile crescute de potasiu care au îndeplinit criteriile de retragere prespecificate (2 pacienți din grupul patiromer și 16 din grupul placebo) și nivelurile de potasiu mai mici de 3.8 mmol pe litru (3 pacienți din grupul patiromer și 1 din grupul placebo).

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice inițiale.

majoritatea pacienților din populația studiată au fost bărbați, iar majoritatea au fost albi; vârsta medie (DS) la momentul inițial a fost de 64,2 ani 10,5 (tabelul 1). În general, 46% dintre pacienți au avut boală renală cronică în stadiul 3 și aproximativ 45% au avut boală în stadiul 4; 9% dintre pacienți au avut boală renală cronică în stadiul 2 pe baza măsurătorilor obținute la laboratorul central, dar au fost incluși în studiu deoarece au îndeplinit criteriile de intrare pe baza măsurătorilor obținute la laboratoarele locale. Un total de 97% dintre pacienți au avut hipertensiune arterială; 57% au avut diabet de tip 2, 42% au avut insuficiență cardiacă și 25% au avut un infarct miocardic. Toți pacienții primeau cel puțin un inhibitor al SRAA la momentul inițial. Utilizarea diureticelor care nu inhibă SRAA a fost raportată la 54% dintre pacienți. Valoarea medie a potasiului seric la momentul inițial a fost de 5,6% 0.5 mmol pe litru (5,3 0,6 mmol pe litru la pacienții cu hiperkaliemie ușoară și 5,7 0,4 mmol pe litru la cei cu hiperkaliemie moderată până la severă). Caracteristicile inițiale au fost similare în cele două grupuri de doze din faza inițială a tratamentului (tabelul S4 din apendicele suplimentar), iar caracteristicile pacienților din grupurile cu patiromer și placebo din faza de retragere randomizată au fost echilibrate la momentul inițial (Tabelul 1 și tabelul S5 din apendicele suplimentar).

rezultate privind eficacitatea pentru faza inițială de tratament

Figura 1.Figura 1. Concentrațiile plasmatice ale potasiului în timp, în timpul fazei inițiale a tratamentului. valorile

sunt valorile medii observate măsurate într-un laborator central. În timpul fazei inițiale de tratament de 4 săptămâni, toți pacienții au primit tratament cu patiromer; pacienții cu un nivel de potasiu de 5,1 până la mai puțin de 5,5 mmol pe litru (hiperkaliemie ușoară) au primit 4,2 g de patiromer de două ori pe zi, iar cei cu un nivel de potasiu de 5,5 până la mai puțin de 6,5 mmol pe litru (hiperkaliemie moderată până la severă) au primit 8,4 g de patiromer de două ori pe zi. I bare indică erori standard. Punctele de date sunt eșalonate pentru a le face mai lizibile.

modificarea medie (se) a concentrațiilor plasmatice ale potasiului de la momentul inițial până în săptămâna 4 (la cei 237 de pacienți cu cel puțin o măsurare a potasiului seric la o vizită programată după ziua 3) a fost de -1 , 01 0, 03 mmol / litru (interval de încredere 95%, -1, 07 până la -0, 95; P<0, 001). Modificarea la pacienții cu hiperkaliemie ușoară a fost de -0,65 0,05 mmol pe litru (IÎ 95%, -0,74 până la -0,55), iar modificarea la cei cu hiperkaliemie moderată până la severă a fost de -1,23 0,04 mmol pe litru (IÎ 95%, -1,31 până la -1,16). Figura 1 prezintă valorile medii ale potasiului seric observate în timp. Rezultatele analizelor de subgrup ale punctului final principal de eficacitate sunt prezentate în Fig. S2 în apendicele suplimentar, iar rezultatele analizelor de sensibilitate sunt prezentate în tabelul S6 din apendicele suplimentar.

proporția estimată de pacienți cu concentrații plasmatice de potasiu în intervalul țintă (3, 8 până la<5, 1 mmol pe litru) în săptămâna 4 a fost de 76% (IÎ 95%, 70 până la 81), cu rezultate similare la pacienții cu hiperkaliemie ușoară (74% ) și la cei cu hiperkaliemie moderată până la severă (77% ). Un total de 59 de pacienți (24%) nu au prezentat concentrații plasmatice ale potasiului în intervalul țintă în săptămâna 4. Dintre acești 59 de pacienți, 24 s-au retras devreme din studiu și nu au finalizat săptămâna 4, 8 au avut un nivel seric de potasiu mai mic de 3, 8 mmol pe litru în săptămâna 4, iar 27 au finalizat faza cu niveluri serice de potasiu de 5, 1 mmol pe litru sau mai mare. Dintre acești 27 de pacienți, doar 3 (1%) nu au avut niciodată o valoare a potasiului seric mai mică de 5, 1 mmol pe litru în faza inițială de tratament (Fig. S3 în apendicele suplimentar).

doza zilnică medie de patiromer în timpul fazei inițiale a tratamentului a fost de 12,8 g la pacienții cu hiperkaliemie ușoară și de 21,4 g la pacienții cu hiperkaliemie moderată până la severă, cu un număr mediu similar de ajustări ale dozei în cele două grupuri (0,8 și, respectiv, 0,9). Din cei 147 de pacienți care au necesitat o ajustare a dozei, 91 (62%) au necesitat o singură ajustare. Ajustările dozei au fost efectuate cel mai frecvent la vizita din ziua 3 (pentru 33% dintre pacienții care au necesitat ajustarea dozei) și la vizita din săptămâna 1 (pentru 25%).

rezultate de eficacitate pentru faza de sevraj randomizat

la începutul fazei de sevraj randomizat, care a inclus pacienți al căror nivel de potasiu seric fusese bine controlat în timp ce primeau patiromer în faza inițială de tratament, nivelul mediu de potasiu a fost de 4, 45 mmol pe litru în grupul care a fost repartizat aleatoriu la placebo (52 pacienți) și de 4, 49 mmol pe litru în grupul care a fost repartizat aleatoriu pentru continuarea tratamentului cu patiromer (55 pacienți). Modificarea mediană estimată a nivelului de potasiu de la începutul fazei de retragere randomizată până în săptămâna 4 a fazei a fost de 0, 72 mmol pe litru în grupul placebo și de 0 mmol pe litru în grupul patiromer, pentru o diferență între grupuri de 0, 72 mmol pe litru (IÎ 95%, 0, 46 până la 0, 99; P<0, 001).

Figura 2.Figura 2. Timp până la prima recurență a hiperkaliemiei în timpul fazei de retragere randomizată.

indicat este timpul până la prima apariție a unui nivel seric de potasiu de 5, 5 mmol pe litru sau mai mare (Panoul A) și de 5.1 mmol pe litru sau mai mare (Panoul B) în rândul pacienților care au fost repartizați aleatoriu pentru a continua tratamentul cu patiromer și cei cărora li s-a atribuit trecerea la placebo pentru faza de retragere randomizată. Valoarea inițială se referă la săptămâna 0 a fazei de retragere randomizată (săptămâna 4 a studiului). Doza medicamentului de studiu a fost destinată menținerii stabile (adică nu a fost ajustată), iar dozele de inhibitori ai sistemului renină–angiotensină–aldosteron (RAAS) nu au fost modificate în primele 4 săptămâni ale fazei de retragere randomizată pentru a facilita interpretarea punctului final primar în această fază. După săptămâna 4 a fazei de retragere randomizată, a fost permisă o creștere a dozei de patiromer la prima apariție a unui nivel seric de potasiu de 5,1 mmol pe litru sau mai mare.

Figura 3.Figura 3. Punctul final de eficacitate primar în faza de retragere randomizată, conform subgrupului.

este prezentată diferența dintre grupul placebo și grupul patiromer în modificarea mediană a concentrațiilor serice de potasiu de la începutul fazei de retragere randomizată până în săptămâna 4 a acelei faze. Valorile P pentru interacțiune au fost calculate prin utilizarea testelor t pe două fețe pentru compararea diferențelor dintre placebo și patiromer în modificarea mediană din fiecare subgrup. UE denotă Uniunea Europeană.

Un total de 60% (IÎ 95%, 47 până la 74) dintre pacienții din grupul placebo, comparativ cu 15% (IÎ 95%, 6 până la 24) din grupul tratat cu patiromer au avut cel puțin o valoare a potasiului de 5, 5 mmol pe litru sau mai mare în săptămâna 8 a fazei de întrerupere (P<0, 001 pentru diferența dintre grupuri). Dintre cei opt pacienți din grupul cu patiromer care au avut cel puțin o valoare a potasiului de 5, 5 mmol pe litru sau mai mare, doar două criterii de retragere specificate în protocolul met pentru concentrații plasmatice mari de potasiu; unul a întrerupt administrarea inhibitorului SRAA și a medicamentelor beta-blocante, iar nivelul potasiului seric a continuat să fie de 5, 5 mmol pe litru sau mai mare; în celălalt, medicamentele concomitente nu au fost modificate, iar două valori ulterioare ale potasiului seric au fost mai mici de 5, 5 mmol pe litru (vezi apendicele suplimentar). Un total de 91% (IÎ 95%, 83 până la 99) dintre pacienții din grupul placebo, comparativ cu 43% (IÎ 95%, 30 până la 56) din grupul tratat cu patiromer au avut cel puțin o valoare a potasiului de 5, 1 mmol pe litru sau mai mare (P<0, 001). Figura 2 arată timpul până la reapariția hiperkaliemiei. Rezultatele punctului final principal de eficacitate în subgrupurile prespecificate au fost în concordanță cu cele din populația totală (Figura 3). Analizele în funcție de regiunea geografică sunt furnizate în apendicele suplimentar.

în analizele exploratorii, 32 de pacienți (62%) din grupul placebo, comparativ cu 9 (16%) din grupul patiromer, au necesitat o intervenție pentru a gestiona o recurență a hiperkaliemiei; la sfârșitul fazei de sevraj randomizat, 44% din grupul placebo, comparativ cu 94% din grupul patiromer, primeau încă inhibitori ai SRAA. Fig. S4 în apendicele suplimentar arată timpul până la întreruperea inhibitorilor SRAA.

siguranță

Tabelul 2.Tabelul 2. Evenimente Adverse în timpul fazei inițiale a tratamentului și pe parcursul perioadei de urmărire a siguranței pentru faza respectivă.

în timpul fazei inițiale a tratamentului și în perioada de urmărire, proporția pacienților cu cel puțin un eveniment advers a fost similară în rândul pacienților cu hiperkaliemie ușoară și a celor cu hiperkaliemie moderată până la severă (tabelul S7 din apendicele suplimentar), cu evenimente adverse raportate la 47% dintre pacienți în total. Cele mai frecvente evenimente adverse sunt prezentate în tabelul 2; constipația ușoară până la moderată a fost cea mai frecventă reacție adversă (apărută la 11% dintre pacienți). Majoritatea evenimentelor adverse gastro-intestinale au apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți. Nu au apărut evenimente gastro-intestinale grave în această fază. Evenimentele Adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu patiromer au apărut la 15 pacienți (6%). Trei pacienți (1%) au prezentat în total șase evenimente adverse grave (tabelul S7 din apendicele suplimentar). Niciunul nu a fost fatal și toate au fost considerate de anchetatori ca nefiind legate de tratamentul cu patiromer.

Tabelul 3.Tabelul 3. Evenimente Adverse în timpul fazei de retragere randomizate și pe parcursul perioadei de urmărire a siguranței pentru acea fază.

în timpul fazei de întrerupere randomizată și în perioada de urmărire, proporția pacienților cu unul sau mai multe evenimente adverse a fost similară în grupul placebo și în grupul patiromer (50% și, respectiv, 47%). Constipația ușoară până la moderată, diareea și greața au fost cele mai frecvente evenimente gastro-intestinale raportate cu patiromer (fiecare la 4% dintre pacienți); aceste evenimente au apărut la niciunul dintre pacienții din grupul placebo (Tabelul 3). Un pacient (2%) din fiecare grup de studiu a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Un eveniment grav (tromboză vasculară mezenterică care a dus la deces) a apărut la un pacient din grupul placebo; investigatorul a evaluat că nu are legătură cu terapia cu patiromer (vezi apendicele suplimentar pentru detalii suplimentare).

în timpul fazei inițiale de tratament și prin perioada de urmărire, incidența hipokaliemiei (nivelul de potasiu seric<3,5 mmol pe litru) a fost de 3,0%. Nivelurile de potasiu care indică hipokaliemie au variat între 3,2 și 3,4 mmol pe litru; hipokaliemia a fost cel mai adesea tranzitorie după ajustarea dozei de patiromer. În timpul fazei de retragere randomizată, retragerea din studiu a fost necesară dacă nivelul de potasiu seric a fost mai mic de 3,8 mmol pe litru; 5% dintre pacienții din grupul patiromer și 2% din grupul placebo au îndeplinit acest criteriu.

valoarea medie a magneziului seric a rămas în limitele normale în timpul ambelor faze; în faza inițială a tratamentului cu patiromer a fost observată o scădere medie mică față de valoarea inițială (-0, 1 până la -0, 2 mg pe decilitru), fără efect aparent al dozei, și o creștere medie mică (0.1 mg pe decilitru) a fost observată cu placebo în faza de retragere randomizată (Fig. S5 în apendicele suplimentar). Un nivel seric de magneziu mai mic de 1, 4 mg pe decilitru (0, 58 mmol pe litru) a apărut la opt pacienți (3%) în timpul fazei inițiale a tratamentului și numai în perioada de urmărire; niciunul dintre acești pacienți nu a avut niveluri serice de magneziu mai mici de 1, 2 mg pe decilitru (0, 49 mmol pe litru) în timpul ambelor faze. Terapia de substituție cu magneziu a fost inițiată la nouă pacienți (4%) din grupul tratat cu patiromer în timpul fazei inițiale de tratament. Nu există modificări relevante clinic ale funcției renale sau ale nivelurilor de calciu, fluorură (Fig. S6 până la S9 în apendicele suplimentar) sau alți electroliți (de exemplu, bicarbonat) au fost observate în ambele faze.

doi pacienți în timpul fazei inițiale de tratament și un pacient din grupul patiromer în timpul fazei randomizate de retragere au avut modificări electrocardiografice care au fost în concordanță cu hiperkaliemia și niciunul nu a avut modificări în concordanță cu hipokaliemia, așa cum a fost evaluat de Comitetul de evaluare a siguranței (vezi apendicele suplimentar).