populația din studiu

Figura 1.Figura 1. Randomizare și urmărire.

pacienții au fost repartizați într-un raport 2:1 la grupul patisiran sau la grupul placebo. Este prezentată populația cu intenție de tratament modificată, care include toți pacienții care au suferit Randomizare și au primit cel puțin o doză de patisiran sau placebo. Pacienții care au întrerupt tratamentul clinic au întrerupt definitiv tratamentul înainte de ultima doză programată (vizita în săptămâna 78). Pacienții care au întrerupt schema de tratament din cauza bolii progresive au avut un scor modificat de afectare a neuropatiei + 7 (interval de la 0 la 304, cu scoruri mai mari care indică o afectare mai mare) care a crescut cu cel puțin 24 de puncte față de valoarea inițială (pe baza unei medii de două măsurători) și o agravare a stadiului polineuropatiei amiloidotice familiale față de valoarea inițială la 9 luni.

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice inițiale ale pacienților.

Din decembrie 2013 până în ianuarie 2016, un total de 225 de pacienți au fost repartizați aleatoriu într-un 2:1 raport pentru a primi patisiran (148 pacienți) sau placebo (77) (Figura 1). Cele două grupuri au fost în general echilibrate în ceea ce privește caracteristicile demografice și clinice inițiale (Tabelul 1). Mutația V30M a fost prezentă la 38% dintre pacienții din grupul cu patisiran și la 52% dintre cei din grupul placebo, restul pacienților având 1 din 38 de alte variante patogene (tabelul S1 din apendicele suplimentar). În total, 126 de pacienți (56%) au fost incluși în subpopulația cardiacă predefinită, cu un procent mai mare în grupul cu patisiran (61%, comparativ cu 47% în grupul placebo). În total, 138 de pacienți din grupul tratat cu patisiran (93%) și 55 din grupul tratat cu placebo (71%) au finalizat studiul (Figura 1).

farmacodinamică

Figura 2.Figura 2. Comparații ale modificărilor între grupul tratat cu Patisiran și grupul Placebo în timp.

Panoul A Arată modificarea procentuală a nivelurilor serice de transtiretină față de momentul inițial în timp, în grupul tratat cu patisiran și în grupul placebo. Nadirs în reducerea transtiretinei la 9 și 18 luni corespund evaluărilor predose și postdose. Panoul B prezintă modificarea medie a celor mai mici pătrate în scorul modificat de afectare a neuropatiei + 7 (mNIS+7). La momentul inițial, valoarea medie a mNIS + 7 a fost de 80,9 (interval, 8,0-165,0) în grupul tratat cu patisiran și de 74,6 (interval, 11,0-153,5) în grupul placebo. Panoul C prezintă cele mai mici pătrate modificarea medie a calității vieții Norfolk-neuropatie diabetică (QOL–DN) scoruri (interval, -4 până la 136; cu scoruri mai mari care indică o calitate mai slabă a vieții). La momentul inițial, scorul mediu Norfolk QOL-DN a fost de 59,6 (interval, 5,0-119,0) în grupul tratat cu patisiran și de 55,5 (interval, 8,0-111,0) în grupul placebo. În panourile de la A la C, barele de la XV indică erori standard. Panoul D arată procentul de pacienți cu o îmbunătățire (scădere față de valoarea inițială) a scorului mNIS+7 sau a scorului Norfolk QOL-DN față de valoarea inițială după 18 luni. O analiză post-hoc a fost utilizată pentru a calcula raportul de șanse pentru îmbunătățirea scorului Norfolk QOL-DN.

în grupul tratat cu patisiran, reducerea concentrațiilor serice de transtiretină a fost rapidă și susținută pe o perioadă de 18 luni (figura 2a). Reducerea mediană a concentrației serice de transtiretină pe parcursul celor 18 luni a fost de 81% (interval, -38 până la 95) și a fost similară în funcție de vârstă, sex sau genotip.

eficacitate

punct final primar

modificarea față de valoarea inițială a mNIS+7 a fost semnificativ mai mică cu patisiran decât cu placebo la 18 luni, indicând un beneficiu în ceea ce privește polineuropatia. Media mNIS (SD-ul inqu) + 7 la momentul inițial a fost de 80,9% 41,5% în grupul tratat cu patisiran și de 74,6% 37,0% în grupul tratat cu placebo. La 18 luni, modificarea mediei celor mai mici pătrate (se) a mNIS+7 față de valoarea inițială a fost de -6,0 1.7 cu patisiran, comparativ cu 28, 0 cu 2 , 6 cu placebo (diferența medie a celor mai mici pătrate, -34, 0 puncte; interval de încredere 95%, -39, 9 până la -28, 1; P<0, 001) (figura 2b). Efectul patisiranului asupra mNIS + 7 a fost observat încă de la 9 luni.

Figura 3.Figura 3. Corelarea reducerii nivelurilor de transtiretină cu modificarea mNIS+7 față de valoarea inițială la 18 luni.

analiza a inclus 188 de pacienți cu evaluări mnis+7 care nu lipsesc în luna 18.

răspunsul la tratament a fost observat în linii mari în grupul tratat cu patisiran, 74% dintre pacienți având o creștere cu mai puțin de 10 puncte față de valoarea inițială a mNIS+7 la 18 luni, comparativ cu 14% dintre pacienții din grupul placebo. Efectul tratamentului a fost semnificativ pentru toate subgrupurile și componentele mNIS + 7 (Fig. S2 și S3 în apendicele suplimentar) și a fost consecvent pe toate site-urile de încercare. A fost observată o corelație între gradul de reducere a nivelurilor de transtiretină față de valoarea inițială și modificarea mNIS+7 la 18 luni (Figura 3).

la 18 luni, 56% dintre pacienții cărora li s-a administrat patisiran au prezentat o îmbunătățire (scădere față de momentul inițial la 18 luni) a mNIS+7, comparativ cu 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (figura 2D). La pacienții cărora li s-a administrat patisiran și care nu au prezentat o îmbunătățire a mNIS+7 (54 Din 137 pacienți cu date disponibile), modificarea mediană față de valoarea inițială a mNIS+7 la 18 luni a fost mai mică decât cea observată la toți cei 51 de pacienți cărora li s-a administrat placebo și care au avut date disponibile (creștere de 9, 9 puncte și, respectiv, creștere de 26, 5 puncte).

puncte finale secundare

modificarea față de valoarea inițială a scorului Norfolk QOL-DN a fost semnificativ mai mică cu patisiran decât cu placebo la 18 luni, indicând o calitate mai bună a vieții cu patisiran. La momentul inițial, media scorului Norfolk Qol-DN (SD-la-X-X) a fost de 59,6% 28,2% în grupul tratat cu patisiran și de 55,5% 24,3% în grupul tratat cu placebo. La 18 luni, modificarea mediei celor mai mici pătrate (se) a scorului Norfolk QOL – DN față de momentul inițial a fost de -6,7 1,8 pentru patisiran, comparativ cu 14,4 2,7 pentru placebo (diferența medie a celor mai mici pătrate, -21,1 puncte; IÎ 95%, -27,2 până la -15,0; P<0.001) (figura 2c). Efecte consistente în favoarea patisiranului au fost observate în scorurile Norfolk QOL-DN în toate subgrupurile (Fig. S4 în apendicele suplimentar). La 18 luni, 51% dintre pacienții cărora li s-a administrat patisiran au prezentat o îmbunătățire (scădere față de valoarea inițială la 18 luni) a scorului Norfolk QOL-DN, comparativ cu 10% dintre cei cărora li s-a administrat placebo (figura 2D).

Tabelul 2.Tabelul 2. Puncte finale secundare și Exploratorii.

diferențe semnificative între grupuri în favoarea tratamentului cu patisiran au fost observate pentru toate celelalte puncte finale secundare (Tabelul 2). Îmbunătățirea în raport cu valoarea inițială a fost observată și în ceea ce privește viteza de mers la testul de mers pe jos de 10 m (53% dintre pacienții cărora li s-a administrat patisiran față de 13% dintre cei cărora li s-a administrat placebo) și puterea motorie (40% față de 1%), determinată de testul de slăbiciune NIS la 18 luni. Pentru toate punctele finale secundare, diferențele între grupuri în favoarea patisiranului au fost evidente la primul moment de evaluare a eficacității (3 luni pentru IMC modificat și 9 luni pentru toate celelalte).

puncte finale Exploratorii selectate

măsurile stadiului neuropatiei au favorizat, de asemenea, patisiranul, scorul de dizabilitate al polineuropatiei stabil (96 pacienți ) sau îmbunătățit (12 pacienți ) față de valoarea inițială la 108 din 148 pacienți (73%); în grupul placebo, stabilizarea a avut loc la 23 din 77 pacienți (30%) și niciunul nu a avut ameliorare la 18 luni. În rândul pacienților al căror scor de dizabilitate la polineuropatie s-a agravat la 18 luni, agravarea cu mai mult de un nivel a fost observată la 5 din 30 de pacienți (17%) din grupul tratat cu patisiran, comparativ cu 16 din 32 (50%) din grupul placebo.

în subpopulația cardiacă, media geometrică a nivelului inițial al NT-proBNP, o măsură a stresului cardiac care este un predictor independent al decesului la pacienții cu amiloidoză cardiacă transtiretină, a fost de 726,9 pg pe mililitru (coeficient de variație, 220,3%) în grupul patisiran și de 711,1 pg pe mililitru (coeficient de variație, 190,8%) în grupul placebo. La 18 luni, raportul mediei geometrice ajustate la valoarea inițială a fost de 0, 89 cu patisiran și de 1, 97 cu placebo (raport, 0, 45; P<0, 001), reprezentând o diferență de 55% în favoarea patisiranului. Tratamentul cu Patisiran a fost, de asemenea, asociat cu o structură și o funcție cardiacă mai bune decât placebo, incluzând diferențe semnificative în grosimea medie a peretelui ventriculului stâng (P=0, 02) și tulpina longitudinală (P=0, 02) la 18 luni (Tabelul 2).

siguranță

Tabelul 3.Tabelul 3. Siguranță și efecte secundare.

în general, 97% dintre pacienții din fiecare grup de studiu au raportat evenimente adverse (Tabelul 3), dintre care majoritatea au fost ușoare sau moderate ca severitate. Frecvența evenimentelor adverse severe (28% în grupul tratat cu patisiran și 36% în grupul tratat cu placebo) și a evenimentelor adverse grave (36% și, respectiv, 40%) a fost similară în cele două grupuri (Tabelul 3 și tabelul S2 din apendicele suplimentar). Evenimentele Adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu patisiran au apărut mai frecvent cu placebo (14%) decât cu patisiran (5%); evenimentele adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu patisiran la doi sau mai mulți pacienți au fost insuficiența cardiacă (doi pacienți din grupul cu patisiran) și leziunile renale acute (doi pacienți din grupul cu placebo). Decesul a survenit la șapte pacienți (5%) din grupul tratat cu patisiran și la șase pacienți (8%) din grupul tratat cu placebo. Cauzele decesului au fost în principal de natură cardiovasculară și în concordanță cu cele așteptate la pacienții cu amiloidoză ereditară de transtiretină (tabelul S4 din apendicele suplimentar). Incidența evenimentelor adverse cardiace (28% în grupul cu patisiran și 36% în grupul placebo), a evenimentelor adverse cardiace grave (14% și, respectiv, 13%) și a insuficienței cardiace (9% și, respectiv, 10%) a fost similară în cele două grupuri. Incidența aritmiilor cardiace a fost mai mică cu patisiran (19%) decât cu placebo (29%).

evenimentele adverse frecvente care au apărut mai frecvent cu patisiran decât cu placebo au inclus edem periferic (30% față de 22%) și reacții legate de perfuzie (19% față de 9%) (Tabelul 3 și tabelul S3 din apendicele suplimentar). Toate acestea au fost ușoare sau moderate ca severitate. Un pacient s-a retras din cauza unei reacții moderate de înroșire a feței, asociată perfuziei. Simptomele reacțiilor legate de perfuzie care au fost raportate la cel puțin 3% dintre pacienții din ambele grupuri au fost dureri de spate, înroșirea feței, dureri abdominale și greață (tabelul S3 din apendicele suplimentar); nu au fost raportate reacții severe sau grave legate de perfuzie, iar frecvența reacțiilor legate de perfuzie a scăzut în timp. În timpul studiului nu au fost observate modificări relevante clinic ale valorilor de laborator legate de patisiran, inclusiv numărul de trombocite și indicatorii funcției hepatice sau renale. Din cei 187 de pacienți eligibili pentru a participa la un studiu de extensie deschis, 186 (99%) au fost înrolați.