comentariu

Staphylococcus aureus este un agent patogen uman omniprezent și o cauză principală a infecțiilor la nivel mondial. Agentul patogen este capabil să provoace o diversitate de sindroame care variază în severitate de la leziuni comune ale pielii și țesuturilor moi până la boli foarte invazive și sistemice. Prevalența ridicată a infecției stafilococice este facilitată de stilul de viață comensal al bacteriei, care este frecvent asociat cu pielea și narele anterioare ale persoanelor sănătoase. S. aureus este o cauză predominantă a infecțiilor nosocomiale, care apar adesea la persoanele cu factori de risc predispozanți, cum ar fi hemodializa sau chirurgia. Din punct de vedere istoric, succesul S. aureus ca agent patogen uman a fost influențat de o puternică tendință de a dezvolta rezistență la antibiotice, iar S. aureus rezistent la meticilină (MRSA) se situează acum ca o cauză principală a infecțiilor asociate spitalului (1). Tulpinile S. aureus rezistente la medicamente sunt endemice în spitale, iar agentul patogen a dezvoltat mecanisme pentru a nega practic toate antibioticele de valoare clinică. Pentru a ascunde în continuare S. epidemiologia aureus, una dintre cele mai notabile evoluții din istoria recentă a bolilor infecțioase bacteriene, a fost apariția rapidă a MRSA asociată comunității (CA-MRSA). Raportat pentru prima dată în anii 1990, CA-MRSA a apărut rapid la nivel mondial, iar o tulpină cunoscută sub numele de USA300 este cea mai abundentă cauză a infecțiilor bacteriene asociate comunității din Statele Unite (2).

perspectivele pentru noi opțiuni terapeutice pentru tratarea S. aureus sunt confundate de un număr redus de noi clase de agenți antimicrobieni în conducta de descoperire a medicamentelor (3). Având în vedere înclinația lui S. aureus pentru a dezvolta rapid rezistența la antibiotice, există o nevoie clar definită pentru un vaccin eficient. Din păcate, majoritatea covârșitoare a încercărilor de a dezvolta un vaccin util din punct de vedere clinic au eșuat (4). Lipsa succesului este atribuită în mare măsură utilizării strategiilor convenționale îndreptate spre îmbunătățirea procesului de opsonofagocitoză, ceea ce este problematic, deoarece marea majoritate a adulților sunt deja înzestrați cu un repertoriu de anticorpi opsonici și complement seric. Într-adevăr, vaccinurile compuse din S. antigenele de suprafață aureus, cum ar fi determinantul suprafeței fierului B (IsdB) și antigenele capsulare polizaharidice CP5 și CP8, nu au reușit să protejeze împotriva infecției cu S. aureus conform rezultatelor studiilor clinice de fază III (5, 6). Deși vaccinurile S. aureus concepute pentru a spori absorbția bacteriană de către fagocite au avut o utilitate limitată, rămâne de stabilit dacă strategiile alternative de Vaccinare se vor dovedi utile. De exemplu, S. aureus secretă mai multe toxine care contribuie colectiv la patogeneză, iar toxinele precum Alfa-hemolizina (Hla) sunt în curs de evaluare ca candidați la vaccin în studiile clinice timpurii.

pentru a obține o înțelegere sporită a mecanismelor prin care S. aureus provoacă boala, Falugi și colab. a investigat rolul SpA în virulența și evaziunea imunitară a gazdei (7). Autorii au generat tulpini Newman cu deleția spa(Inksquspa) și mutații în domeniile de legare FC – și/sau F (ab’)2 ale spa (spaKK, spaAA și spaKKAA) și au comparat capacitatea tulpinilor de tip sălbatic și mutant de a eluda și/sau modifica răspunsurile imune înnăscute și adaptive la șoarece (7). Autorii arată că (i) Domeniul de legare Fc AL SpA este important pentru supraviețuirea S. aureus în sângele de șoarece in vivo și in vitro, (ii) infecția sau vaccinarea cu tulpina spaKKAA provoacă un pronunțat anti-S. răspunsul anticorpilor aureus nu este prezent în urma infecției tulpina de tip sălbatic, și (iii) vaccinarea sau infecția cu spaKKAA protejează șoarecii de moartea cauzată de infecția ulterioară USA300. Aceste fenomene mediate de SpA au fost absente la șoarecii lipsiți de celule B și anticorpi. O implicație importantă a acestor constatări este că spaKKAA ar putea fi utilizat—cel puțin parțial—într-o abordare a vaccinului pentru infecțiile cu S. aureus.

SpA a fost mult timp cunoscut de a lega inhiba opsonofagocitoza in vitro (8), și capacitatea proteinei de a bloca fagocitoza este dependentă de prezența anticorpului gazdă (9). În plus față de capacitatea sa de legare Fc, SpA leagă regiunile Fab ale receptorului celulei B (IgM ancorat cu membrană) (10, 11) și, procedând astfel, funcționează ca un superantigen al celulei B care induce moartea celulară programată (12) (Fig. 1). Astfel, SpA poate modifica răspunsurile imune înnăscute și adaptive la S. aureus. În studiile lor originale privind capacitatea SpA de a inhiba fagocitoza, Dossett și colab. a propus ca SpA ” poate juca un rol în patogeneza infecțiilor stafilococice.” (8). Această idee este susținută în lucrarea lui Falugi și a colegilor (7).

mecanismele virulenței mediate de SpA par clare-adică inhibarea opsonofagocitozei mediate de anticorpi specifici și inhibarea răspunsurilor celulelor B care duc la producerea de anticorpi opsonici și neutralizanți (Fig. 1). Deși aceste procese contribuie probabil la succesul S. aureus ca agent patogen uman (as Falugi et al. sugerați), trebuie luați în considerare alți câțiva factori—unii evidențiați de autori. În primul rând, dacă oamenii au imunitate protectoare la S. aureus este o întrebare care rămâne de rezolvat. Observația că un grup select de indivizi cedează infecțiilor recurente oferă un sprijin puternic ideii că cel puțin unii oameni nu au sau nu reușesc să dezvolte imunitate la infecțiile cu S. aureus. Pe de altă parte, majoritatea adulților au fost expuși la S. aureus sau alți stafilococi, iar 30% dintre indivizii neinstituționalizați sunt colonizați asimptomatic de bacterie (13), dar marea majoritate nu reușesc să dezvolte—sau nu au avut niciodată—infecții grave invazive cu S. aureus. De asemenea, multe infecții ale pielii și țesuturilor moi se rezolvă fără tratament. Aceste constatări apar în contradicție cu ideea că oamenii nu reușesc să dezvolte imunitate sau nu au imunitate (care include imunitatea înnăscută) la S. aureus.

într-adevăr, sistemul imunitar înnăscut este considerat pe scară largă ca fiind apărarea primară împotriva infecțiilor cu S. aureus la om. Studiile anterioare au demonstrat că celulele S. aureus (inclusiv USA300) opsonizate cu ser uman normal sau cele prezente în sângele uman sunt legate și/sau ingerate rapid de fagocite in vitro (14, 15). În concordanță cu aceste constatări, David Rogers a raportat mai întâi că S. aureus este eliminat rapid din fluxul sanguin al iepurilor de către neutrofile, care în cele din urmă transferă agentul patogen către țesuturile distale (16). Dacă anticorpul este necesar pentru fagocitoza S. aureus a fost, de asemenea, pus în discuție în studiile anterioare. De exemplu, munca timpurie a lui Shayegani și Kapral a demonstrat că S. aureus poate fi ingerat de leucocite în absența anticorpilor în condiții cunoscute acum de neutrofilele prime pentru fagocitoză îmbunătățită (17). În special, aderența primilor neutrofile pentru funcții îmbunătățite, cum ar fi fagocitoza, și marea majoritate a infecțiilor cu S. aureus asociate comunității sunt cele ale pielii și țesuturilor moi-condiții în care fagocitele sunt aderente. Astfel, deși anticorpii antistafilococici specifici pot promova fagocitoza in vitro și în modelele de infecție la șoarece, rămâne de determinat importanța relativă a acestor anticorpi în protecția oamenilor împotriva infecției.

În ciuda acestor avertismente, lucrarea lui Falugi și colab. (7), împreună cu studiile anterioare efectuate de același grup (18), reprezintă un pas semnificativ înainte în eforturile noastre de a proiecta un vaccin stafilococic. SpA a fost considerată o moleculă de virulență S. aureus de zeci de ani, dar aplicarea SpA nontoxigenic ca antigen vaccin este o abordare inovatoare și revigorantă. Una dintre problemele de lungă durată cu vaccinurile S. aureus și antigenele vaccinului este că protecția poate fi generată la șoareci, dar o astfel de protecție nu a reușit să se traducă cu succes la oameni. Astfel, dacă protecția generată la șoareci poate fi tradusă la oameni, atunci această abordare are un potențial extraordinar de succes.