farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Rifapentina, un ciclopentil rifamicină, este un agent antimicobacterian .

farmacocinetica

atunci când dozele orale de PRIFTIN au fost administrate o dată pe zi sau o dată la 72 de ore la voluntari sănătoși timp de 10 zile, ASC (0-olux) a rifapentinei în doză unică a fost similară cu valorile Ascss (0-24h) sau Ascss (0-72h) la starea de echilibru, sugerând că nu există un efect semnificativ de autoinducție asupra farmacocineticii rifapentinei la starea de echilibru. Starea de echilibru a fost atinsă până în ziua 10 după administrarea zilnică de PRIFTIN 600 mg. Nu este de așteptat acumularea plasmatică de rifapentină și 25desacetil rifapentină (metabolit activ) după administrarea o dată pe săptămână a PRIFTINEI.

parametrii farmacocinetici ai rifapentinei și 25-desacetil rifapentinei în ziua 10 după administrarea orală a 600 mg PRIFTINĂ la fiecare 72 de ore la voluntari sănătoși sunt descriși în tabelul 5.

Tabelul 5: farmacocinetica și Rifapentina și 25-Desacetil Rifapentina la voluntari sănătoși.

parametrii farmacocinetici ai rifapentinei și 25-desacetil rifapentinei după administrarea orală a unei doze unice de 900 mg PRIFTINĂ în asociere cu 900 mg izoniazidă în condiții de hrănire sunt descriși în Tabelul 6.

Tabelul 6: valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai DS inqu pentru rifapentină și 25-Desacetil rifapentină la voluntari sănătoși, atunci când PRIFTINA este administrată concomitent cu izoniazida în condiții de hrănire (N=16).

absorbție

biodisponibilitatea absolută a PRIFTINEI nu a fost determinată. Biodisponibilitatea relativă (cu o soluție orală ca referință) a PRIFTINEI după o doză unică de 600 mg la voluntari adulți sănătoși a fost de 70%. Concentrațiile maxime au fost atinse de la 5 ore la 6 ore după administrarea dozei de 600 mg PRIFTINĂ.

administrarea PRIFTINEI cu o masă bogată în lipide a crescut Cmax și ASC ale rifapentinei cu 40% până la 50% față de cea observată la administrarea PRIFTINEI în condiții de repaus alimentar.

administrarea de PRIFTINĂ (900 mg în doză unică) și izoniazidă (900 mg în doză unică) cu un mic dejun cu conținut scăzut de grăsimi, bogat în carbohidrați, a condus la o creștere cu 47% și, respectiv, 51% a Cmax și ASC ale rifapentinei. În schimb, ingestia aceleiași mese a scăzut Cmax și ASC ale izoniazidei cu 46% și, respectiv, cu 23%.

distribuție

într-o analiză farmacocinetică populațională la 351 de pacienți cu tuberculoză cărora li s-a administrat 600 mg PRIFTINĂ în asociere cu izoniazidă, pirazinamidă și etambutol, volumul aparent de distribuție estimat a fost de 70, 2 IXT 9, 1 L. La voluntarii sănătoși, rifapentina și 25-desacetil rifapentina s-au legat de proteinele plasmatice în proporție de 97,7%, respectiv 93,2%. Rifapentina s-a legat în principal de albumină. O măsură similară a legării de proteine a fost observată la voluntari sănătoși, subiecți infectați cu HIV asimptomatici și subiecți cu insuficiență hepatică.

metabolizare/excreție

după administrarea orală a unei doze unice de 600 mg rifapentină marcată radioactiv la voluntari sănătoși (n=4), 87% din rifapentina 14C totală a fost regăsită în urină (17%) și fecale (70%). Mai mult de 80% din doza totală de rifapentină 14C a fost excretată din organism în decurs de 7 zile. Rifapentina a fost hidrolizată de o enzimă esterază pentru a forma o rifapentină 25-desacetil activă microbiologic. Rifapentina și 25-desacetil rifapentina au reprezentat 99% din radioactivitatea totală din plasmă. Valorile ASC plasmatice (0-inqu) și Cmax ale metabolitului 25-desacetil rifapentinei au fost jumătate și, respectiv, o treime din cele ale rifapentinei. Pe baza activităților in vitro relative și a valorilor ASC (0 ctif), rifapentina și 25-desacetil rifapentina contribuie potențial cu 62% și, respectiv, 38% la activitățile clinice împotriva M. tuberculosis.

populații specifice

sex: într-o analiză farmacocinetică populațională a probelor de sânge rare obținute de la 351 pacienți cu tuberculoză cărora li s-a administrat 600 mg PRIFTINĂ în asociere cu izoniazidă, pirazinamidă și etambutol, clearance-ul aparent aparent al PRIFTINEI la bărbați și femei a fost de 2,51 0,14 l/oră, respectiv 1,69 0,41 l / oră. Nu se cunoaște semnificația clinică a diferenței dintre clearance-ul aparent oral estimat.

vârstnici: după administrarea orală a unei doze unice de PRIFTINĂ de 600 mg la voluntari sănătoși bărbați vârstnici (65 ani și peste) (n=14), farmacocinetica rifapentinei și a metabolitului 25-desacetil a fost similară cu cea observată la voluntarii bărbați sănătoși tineri (18-45 ani) (n=20).

Pediatrie: Într-un studiu farmacocinetic la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani), o doză orală unică de 150 mg PRIFTIN a fost administrată celor care cântăresc mai puțin de 30 kg (n=11) și o doză orală unică de 300 mg a fost administrată celor care cântăresc mai mult de 30 kg (n=12). Estimările medii ale ASC și Cmax au fost cu aproximativ 30% până la 50% mai mici la acești pacienți pediatri decât cele observate la adulții sănătoși cărora li s-au administrat doze orale unice de 600 mg și 900 mg.

Un studiu a comparat farmacocinetica rifapentinei la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 11 ani) cu infecția latentă cu tuberculoză (n=80) care a primit PRIFTINĂ o dată pe săptămână în funcție de greutate (15 mg/kg-30 mg / kg, până la maximum 900 mg, vezi Tabelul 1) cu cea a adulților (N=77) care au primit PRIFTINĂ 900 mg o dată pe săptămână. Copiilor care nu au putut înghiți comprimate întregi li s-au administrat comprimate zdrobite amestecate în alimente moi. În general, ASC medie geometrică a rifapentinei la această grupă de vârstă a fost cu 31% mai mare comparativ cu pacienții adulți cărora li s-a administrat 900 mg PRIFTINĂ o dată pe săptămână (720 comparativ cu 551 mcg*h/mL). ASC medie geometrică a rifapentinei a fost cu 60% mai mare la copiii cărora li s-au administrat comprimate întregi (884 față de 551 mcg*h/mL) și cu 19% mai mare la copiii cărora li s-au administrat comprimate zdrobite (656 față de 551 mcg*h/mL), comparativ cu expunerile la adulți. Pacienții pediatrici cărora li s-au administrat comprimate zdrobite de PRIFTINĂ au avut expuneri cu 26% mai mici la rifapentină comparativ cu acei pacienți pediatrici cărora li s-au administrat comprimate întregi.

analiza farmacocinetică populațională a arătat că clearance-ul rifapentinei ajustat la greutatea corporală a scăzut odată cu creșterea vârstei pacienților pediatrici (2-18 ani).

într-un alt studiu de farmacocinetică al PRIFTINEI la adolescenți sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani), 600 mg PRIFTINĂ a fost administrată celor care cântăresc 45 kg (N=10) și 450 mg au fost administrate celor care cântăresc mai puțin de 45 kg (n=2). Farmacocinetica rifapentinei a fost similară cu cea observată la adulții sănătoși.

pacienți cu insuficiență renală: farmacocinetica rifapentinei nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală. Deși numai aproximativ 17% din doza administrată este excretată prin rinichi, semnificația clinică a afectării funcției renale asupra distribuției rifapentinei și a metabolitului său 25desacetil nu este cunoscută.

pacienți cu insuficiență hepatică: după administrarea orală a unei doze unice de 600 mg PRIFTIN la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la severă (n=15), farmacocinetica rifapentinei și a metabolitului 25-desacetil a fost similară la pacienții cu diferite grade de insuficiență hepatică și cu cea observată într-un alt studiu la voluntari sănătoși (n=12).

voluntari asimptomatici infectați cu HIV: după administrarea orală a unei doze unice de 600 mg PRIFTIN la voluntari asimptomatici infectați cu HIV (n=15) în condiții de repaus alimentar, Cmax și ASC medii(0-ECQ) ale rifapentinei au fost mai mici (20% -32%) decât cele observate în alte studii la voluntari sănătoși (n=55). Într-o comparație încrucișată, valorile medii ale Cmax și ASC ale 25-desacetil rifapentinei, comparativ cu voluntarii sănătoși, au fost mai mari (6% -21%) într-un studiu (n=20), dar mai mici (15% -16%) într-un studiu diferit (n=40). Semnificația clinică a acestei observații nu este cunoscută. Alimentele (850 calorii totale: 33 g proteine, 55 g grăsimi și 58 g carbohidrați) măresc ASC și Cmax medii ale rifapentinei observate în condiții de repaus alimentar la voluntarii asimptomatici infectați cu HIV cu aproximativ 51% și, respectiv, 53%.

interacțiuni medicamentoase

izoniazidă: administrarea concomitentă de PRIFTINĂ (doză unică de 900 mg) și izoniazidă (doză unică de 900 mg), în condiții de repaus alimentar, nu a determinat nicio modificare semnificativă a expunerii la rifapentină și izoniazidă, comparativ cu administrarea în monoterapie în condiții de repaus alimentar.

Rifapentina este un inductor al citocromului P4503A4 și 2C8 / 9. Prin urmare, poate crește metabolismul și poate scădea activitatea altor medicamente administrate concomitent care sunt metabolizate de aceste enzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent cu PRIFTIN .

Indinavir: într-un studiu în care 600 mg PRIFTIN a fost administrat de două ori pe săptămână timp de 14 zile, urmat de PRIFTIN de două ori pe săptămână plus 800 mg indinavir de 3 ori pe zi timp de încă 14 zile, Cmax pentru indinavir a scăzut cu 55%, în timp ce ASC a scăzut cu 70%. Clearance-ul indinavirului a crescut de 3 ori în prezența PRIFTINEI, în timp ce timpul de înjumătățire nu s-a modificat. Dar când indinavirul a fost administrat timp de 14 zile, urmat de administrarea concomitentă cu PRIFTIN timp de încă 14 zile, indinavirul nu a afectat farmacocinetica rifapentinei .

combinația în doză fixă de efavirenz, emtricitabină și tenofovir: administrarea concomitentă o dată pe săptămână de 900 mg PRIFTINĂ cu combinația în doză fixă antiretrovirală de efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg la pacienții infectați cu HIV nu a determinat nicio modificare substanțială a expunerilor la starea de echilibru ale efavirenzului, emtricitabinei și tenofovirului (Tabelul 7). O scădere cu 15% a Cmin și ASC pentru efavirenz și o scădere cu 13% a Cmin pentru tenofovir au fost observate la doze săptămânale repetate de PRIFTIN (Tabelul 7). Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale numărului de celule CD4 sau ale încărcăturilor virale.

Tabelul 7: Estimări ale raportului de tratament (cu versus fără PRIFTINĂ repetată o dată pe săptămână 900 mg) cu intervale de încredere de 90% pentru parametrii farmacocinetici ai efavirenzului, emtricitabinei și tenofovirului

Microbiologie

mecanism de acțiune

Rifapentina, un ciclopentil rifamicină, inhibă ARN polimeraza dependentă de ADN la tulpinile sensibile de Mycobacterium tuberculosis, dar nu afectează celulele de mamifere la concentrații active împotriva acestor bacterii. La niveluri terapeutice, rifapentina inhibă transcripția ARN prin prevenirea inițierii formării lanțului ARN. Formează un complex stabil cu ARN polimerază dependentă de ADN bacterian, ducând la reprimarea sintezei ARN și a morții celulare. Rifapentina și metabolitul său 25-desacetil se acumulează în macrofage derivate din monocite umane și sunt bactericide atât pentru bacilii intracelulari, cât și pentru cei extracelulari M. tuberculosis.

mecanismul de rezistență

mecanismul de rezistență la rifapentină pare a fi similar cu cel al rifampicinei. Rezistența bacteriană la rifapentină este cauzată de o modificare a situsului țintă, subunitatea beta a ARN polimerazei dependente de ADN, cauzată de o mutație într-o singură etapă a genei RPO. Incidența mutanților rezistenți la rifapentină la o populație susceptibilă de tulpini de M. tuberculosis este de aproximativ unul din 107 până la 108 bacili. Rezistența la rifapentină pare să fie asociată cu monoterapia. Prin urmare, rifapentina trebuie utilizată întotdeauna în asociere cu alte medicamente antituberculoase.

rezistență încrucișată

M. este probabil ca organismele tuberculoase rezistente la alte rifamicine să fie rezistente la rifapentină. Un nivel ridicat de rezistență încrucișată între rifamicină și rifapentină a fost demonstrat cu tulpini de M. tuberculosis. Rezistența încrucișată între rifapentină și antimicobacterii non-rifamicină nu a fost identificată în izolatele clinice.

metode de testare a sensibilității

testele de sensibilitate in vitro trebuie efectuate conform metodelor publicate1. Criteriile de interpretare a testului de susceptibilitate și intervalele de control al calității pentru testarea in vitro a susceptibilității Rifapentinei nu au fost stabilite.

studii clinice

tuberculoză pulmonară activă

PRIFTINA a fost studiată în două studii clinice randomizate, deschise, controlate, în tratamentul tuberculozei pulmonare active.

primul studiu a fost un studiu deschis, prospectiv, pe grupuri paralele, activ controlat, la pacienți HIV-negativi cu tuberculoză pulmonară activă. Populația cuprindea în cea mai mare parte pacienți Negri (aproximativ 60%) sau multiraciali (aproximativ 31%). Grupurile de tratament au fost comparabile pentru vârstă și sex și au constat în principal din subiecți de sex masculin cu vârsta medie de 37 de ani și 11 ani. În faza inițială de tratament de 2 luni, 361 pacienți au primit PRIFTIN 600 mg de două ori pe săptămână în asociere cu izoniazidă zilnică, pirazinamidă și etambutol și 361 subiecți au primit rifampin600 mg în asociere cu izoniazidă, pirazinamidă și etambutol, toate administrate zilnic. Dozele medicamentelor însoțitoare au fost aceleași în ambele grupuri de tratament în faza inițială: izoniazid 300 mg, pirazinamidă 2000 mg și etambutol 1200 mg. Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 50 kg, dozele de rifampicină (450 mg), pirazinamidă (1500 mg) și etambutol (800 mg) au fost reduse. Etambutolul a fost întrerupt atunci când rezultatele testelor de susceptibilitate la izoniazidă și rifampicină au fost confirmate. În timpul fazei de continuare de 4 luni, 317 pacienți din grupul tratat cu PRIFTIN au continuat să primească PRIFTIN 600 mg administrat o dată pe săptămână cu isoniazid 300 mg și 304 pacienți din grupul tratat cu rifampicină au primit rifampin de două ori pe săptămână și izoniazid 900 mg. Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 50 kg, dozele de rifampicină (450 mg) și izoniazidă (600 mg) au fost reduse. Ambele grupuri de tratament au primit piridoxină (vitamina B6) pe parcursul perioadei de tratament de 6 luni. Tratamentul a fost observat direct. 65/361 (18%) dintre pacienții din grupul cu PRIFTINĂ și 34/361 (9%) din grupul cu rifampicină au primit supradoze ale unuia sau mai multor medicamente de studiu administrate în timpul fazei inițiale sau de continuare a tratamentului. Șapte dintre acești pacienți au prezentat reacții adverse raportate în urma supradozajului (5 în grupul tratat cu PRIFTIN și 2 în grupul tratat cu rifampicină).

Tabelul 8 de mai jos conține evaluări ale conversiei sputei la sfârșitul tratamentului (6 luni) și ratele de recidivă la sfârșitul urmăririi (24 luni).

Tabelul 8: Rezultatul clinic la pacienții HIV negativi cu tuberculoză pulmonară activă (Studiul 1)

riscul de recădere a fost mai mare în grupul tratat cu combinația PRIFTIN. Ratele mai mari de recidivă au fost asociate cu o rată mai mică de complianță, precum și cu un eșec de conversie a culturilor de spută la sfârșitul fazei inițiale de tratament de 2 luni. Ratele de recidivă au fost, de asemenea, mai mari pentru bărbați în ambele regimuri. Recidiva în grupul cu PRIFTINĂ nu a fost asociată cu dezvoltarea mono-rezistenței la rifampicină.

al doilea studiu a fost randomizat, deschis, efectuat la 1075 pacienți HIV-negativi și pozitivi cu tuberculoză pulmonară activă. Pacienții cu tuberculoză pulmonară susceptibilă la cultură pozitivă, care au finalizat faza inițială de 2 luni a tratamentului cu 4 medicamente (rifampicină, izoniazidă, pirazinamidă și fie etambutol, fie streptomicină) sub observație directă au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie PRIFTINĂ 600 mg și izoniazidă 15 mg/kg (max 900 mg) o dată pe săptămână, fie rifampicină 10 mg/kg (max 600 mg) și izoniazidă 15 mg/kg (max 900 mg) de două ori faza de continuare a lunii 4. Medicamentele de studiu au fost administrate sub terapie de observare directă în ambele grupuri.

în grupul cu PRIFTIN, 502 pacienți HIV-negativi și 36 pacienți HIV-pozitivi au fost randomizați, iar în grupul cu rifampicină 502 pacienți HIV-negativi și 35 pacienți HIV-pozitivi au fost randomizați pentru tratament. Înrolarea pacienților infectați cu HIV a fost oprită atunci când 4 din 36 de pacienți din grupul tratat cu asociere PRIFTIN au recidivat cu izolate rezistente la rifampicină.

Tabelul 9 de mai jos conține evaluări ale conversiei sputei la sfârșitul tratamentului (în total 6 luni: 2 luni de tratament inițial și 4 luni de continuare randomizată) și ratele de recidivă la sfârșitul urmăririi (24 luni) la toți pacienții HIV negativi randomizați la tratament. Cultura Pozitivă s-a bazat fie pe o probă de spută cu > 10 colonii pe medii solide, fie pe cel puțin 2 probe pozitive de spută pe medii lichide sau solide. Cu toate acestea, o singură probă de spută a fost colectată la fiecare vizită la majoritatea pacienților.

Tabelul 9: Rezultatul clinic la pacienții HIV negativi cu tuberculoză pulmonară activă (studiul 2)

la pacienții HIV negativi, s-au observat rate mai mari de recădere la pacienții cu cultură pozitivă a sputei la 2 luni (adică la momentul randomizării studiului), cavitație pe radiografie toracică și afectare pulmonară bilaterală.

șaizeci și unu de pacienți HIV-pozitivi au fost evaluați pentru recidivă. Ratele de recidivă au fost de 16,7% (5/30) în grupul tratat cu PRIFTINĂ și de 9,7% (3/31) în grupul tratat cu rifampicină. La pacienții seropozitivi, 4 din cele 5 recidive din grupul tratat cu PRIFTINĂ au implicat M. tulpini de tuberculoză cu monorezistență rifampicină. Nicio tulpină de recidivă în grupul de două ori pe săptămână cu rifampicină / izoniazidă nu a dobândit rezistență la medicament.

rata mortalității în rândul tuturor participanților la studiu nu a fost diferită între cele două grupuri de tratament.

infecție latentă cu tuberculoză

Un studiu multicentric, prospectiv, deschis, randomizat, controlat activ, a comparat eficacitatea a 12 doze săptămânale de PRIFTINĂ în asociere cu izoniazidă (brațul 3rpt / INH) administrat prin terapie observată direct la 9 luni de autoadministrare zilnică de izoniazidă (brațul 9inh). Studiul a înrolat pacienți cu vârsta de cel puțin doi ani cu test cutanat pozitiv la tuberculină și cu risc crescut de progresie spre boala tuberculozei. Pacienții înrolați au inclus pacienții care au avut contact strâns cu un pacient cu boală activă de tuberculoză, conversie recentă (în decurs de doi ani) la un test cutanat pozitiv la tuberculină, infecție cu HIV sau fibroză la radiografia toracică. PRIFTIN a fost administrat în greutate, pentru maximum 900 mg săptămânal. Doza de izoniazidă mg/kg a fost determinată în funcție de vârstă, pentru un maxim de 900 mg săptămânal în brațul de tratament 3RPT/INH și 300 mg zilnic în brațul de tratament 9inh .

măsura de rezultat a fost dezvoltarea bolii tuberculozei active, definită ca tuberculoză confirmată prin cultură la adulți și tuberculoză confirmată prin cultură sau clinică la copii cu vârsta sub 18 ani, la 33 de luni de la înrolarea în studiu. Pacienții care au fost găsiți după înscriere ca fiind neeligibili deoarece aveau boală activă de tuberculoză, au fost contacte ale unui caz sursă cu cazuri de tuberculoză cu cultură negativă sau rezistentă la medicamente sau nu au informații privind susceptibilitatea M. tuberculoza și copiii mici lipsiți de TST pozitiv la testarea inițială și repetată au fost excluși din analiză.

Tabelul 10 : rezultate la pacienți randomizați la 33 de luni după înrolare*

în grupul de tratament cu 9INH, două dintre cele treisprezece cazuri confirmate de cultură au fost identificate ca fiind izoniazide-monorezistente. În grupul de tratament 3RPT / INH, unul dintre cele șapte cazuri a fost infecția cu M. bovis rezistentă la rifampicină, susceptibilă la izoniazidă.

Sub-studiul Pediatric

înrolarea copiilor a fost extinsă după ce numărul țintă global de pacienți a fost atins în studiul principal. Datele atât din studiul principal, cât și din extensie au fost reunite, rezultând o populație eligibilă pentru analiză a 375 de copii în brațul 3rpt/INH și 367 în brațul 9inh.

sub-studiul HIV

înrolarea pacienților seropozitivi a fost prelungită după ce numărul țintă global de pacienți a fost atins în studiul principal. Datele obținute atât din studiul principal, cât și din cel extins au fost reunite, rezultând o populație eligibilă pentru analiza a 206 pacienți din grupul tratat cu 3RPT/INH și 193 din grupul tratat cu 9inh. Boala tuberculozei s-a dezvoltat la 2/206 pacienți din grupul 3RPT/INH (rata cumulativă, 1.01%) și la 6/193 pacienți din grupul de 9INH (rata cumulativă, 3,45%). Proporția pacienților care au încheiat tratamentul în grupurile 3rpt / INH și 9INH a fost de 88,8% și, respectiv, 63,7%, pentru o diferență de 25,1%, IÎ 95% (16,8; 32,9).