patogeneza bolii de depunere a cristalelor CPPD

această discuție completează și completează revizuirea acestui subiect, cu accent pe patologie, de Kenneth P. H. Pritzker în Capitolul 1. Matricea țesutului conjunctiv al meniscilor fibrocartilaginoși, al cartilajului hialin articular și al anumitor ligamente și tendoane este deosebit de susceptibilă la calcificare cu CPPD8 (formula chimică Ca2P2O7•H2O, Raportul calciu:fosfat 1,0). În plus, cristalele de fosfat de calciu bazic (BCP) pot fi depozitate în cartilajul articular, cel mai frecvent în OA. Spre deosebire de cartilajul plăcii de creștere, cartilajele articulare sunt specializate pentru a evita dezvoltarea calcificării matricei, cu lipsă de vascularitate și proteoglicani abundenți, intacti, printre factorii care limitează accesul la fosfataze care eliberează fosfat anorganic (Pi). Cu toate acestea, compoziția matricei modificate și hidratarea în îmbătrânire și OA compromit aceste mecanisme de apărare.9,10

cristalele CPPD vor precipita acolo unde concentrația IPP este cea mai mare. Acesta este de obicei locul în care matricea este cea mai eficientă la sechestrarea PPi și cea mai îndepărtată de activitățile pirofosfatazei.11 fosfatazele au o specificitate largă a substratului, exemplificată prin fosfataza alcalină extracelulară, care are activitate de dizolvare a cristalelor fosfatază, pirofosfatază și CPPD, așa cum se discută mai jos. În mod clasic, locațiile pentru depunerea cristalelor CPPD sunt în fibrocartilajul meniscal și în zonele medii ale cartilajului hialin în siturile sinoviale și simfizale. Cu toate acestea, CPPD se formează uneori în fibrocartilaj reparativ pe suprafața cartilajului articular. Deshidratarea meniscilor fibrocartilaginoși în îmbătrânire poate fi un factor în promovarea în special a excesului de IPP acolo.

este rar ca cristalele CPPD și BCP să coexiste la un singur loc finit, deoarece condițiile de formare fizică se exclud reciproc. Cu toate acestea, acest lucru se întâmplă la unele site-uri și, la aceste site-uri, cristalele s-au format probabil în momente diferite; de exemplu, HA s-ar putea forma atunci când depozitele CPPD se dizolvă. De obicei, BCP în cartilajul uman se formează în apropierea suprafeței cartilajului articular. Uneori, conduse de steroizi intraarticulari, cristalele BCP se formează în jurul condronilor. De asemenea, în OA avansată, BCP se poate forma în avansarea calcificării din față a cartilajului. Cu toate acestea, multe, dacă nu majoritatea cazurilor, reprezintă resturi BCP din osul expus sau dislocat.

factorii majori în depunerea CPPD în cartilajele articulare sunt schematizate în figura 20-1. Modificările în mulți dintre aceiași factori pot promova alternativ depunerea cristalelor BCP; de exemplu, PPi scăzut și crescut poate promova depunerea cristalelor BCP, cu activitate crescută a fosfatazei alcaline nespecifice tisulare (TNAP) un cofactor. Depunerea CPPD reflectă o defalcare a controalelor și echilibrelor impuse eterogen de genetică, inflamație, reacție și diferențiere a factorului de creștere a condrocitelor dereglate, transport și metabolism ATP și PPi și mediu matricial extracelular, în special cu îmbătrânirea. Creșterea concentrațiilor de PPi și produsul de solubilitate al ppi și calciului ionic sunt în mod clar factori în promovarea formării cristalelor CPPD.12 cu toate acestea, concentrația de magneziu, Pi, fier și cartilaj conținutul matricei extracelulare (inclusiv densitatea mare a sarcinilor negative în proteoglicanii intacti) reglează dinamica formării cristalelor CPPD și ajută la determinarea dacă se formează cristale CPPD monoclinice și/sau triclinice.13-16 în acest context, cristalele CPPD monoclinice apar mai inflamatorii decât cristalele CPPD triclinice.17

influența matricei extracelulare asupra formării cristalelor CPPD (analizată parțial în Capitolul 1) a fost de obicei analizată în sistemele de gel model.13,18-21 astfel de studii, în special folosind colagen de tip I ca variabilă în sistemul de gel pentru a promova depunerea CPPD, au evidențiat stimularea formării CPPD de ATP, osteopontină (o sialoproteină crescută cu diferențierea hipertrofică a condrocitelor și în cartilajul OA) și adăugarea de corticosteroizi; în schimb, colagenul de tip II și proteoglicanii intacti pot suprima formarea cristalelor CPPD induse de ATP in vitro.13,14,22,23

unele sisteme experimentale pentru analiza depunerilor de cristale CPPD (și BCP) au folosit, de asemenea, vezicule matriciale izolate din condrocite. Veziculele matriciale sunt corpuri mici, cu membrană limitată, eliberate din condrocite (și alte celule calcifiante, cum ar fi osteoblastele), care sunt îmbogățite în constituenți care reglează și pot promova calcificarea.13 veziculele Matriciale au inițial molecule de proteine intracelulare și pro-calcifiante în interiorul lor și TNAP în exterior.24 pe măsură ce vezicula „se dezumflă”, Ca2+ difuzează și difuzează. Spre sfârșitul acestui proces, vezicula are un mediu ionic extracelular, dar rămășița are proteine și, în special, lipide care leagă calciul și promovează calcificarea tipului de cristal BCP, care poate fi un fosfat de calciu amorf înainte de a deveni cristale BCP.

veziculele Matriciale sunt implicate în mod clar în calcificarea plăcii de creștere a cartilajului cu BCP. Cu toate acestea, nu este încă clar dacă formarea cristalelor BCP în cartilajele articulare este inițiată mai mult de veziculele matriciale sau de nucleația cristalelor în matricea extracelulară. Mai mult, zonele în care sunt depozitate cristalele CPPD includ în mod clar zonele îndepărtate din veziculele de colagen și matrice (și din pirofosfataze) din cartilajele afectate de boala de depunere a CPPD (vezi capitolul 1). Veziculele matriciale pot furniza fosfolipide, proteinaze, enzime care reglează metabolismul PPi și alți regulatori ai calcificării cartilajului articular.24 cu toate acestea, depunerea cristalelor CPPD este probabil să fie inițiată în matricea extracelulară și este puțin probabil să fie inițiată în veziculele matricei, datorită dimensiunii foarte mari a cristalelor CPPD (dimensiunea micronică, spre deosebire de BCP submicroscopic) în raport cu veziculele matricei și a conținutului substanțial de TNAP pe exteriorul veziculelor și magneziu și Pi24 în interiorul veziculelor matricei.

pot fi necesare Loci de concentrație pericelulară de IPP pentru a conduce formarea cristalelor CPPD la concentrații mici de IPP micromolare care se dezvoltă în cartilaje cu condrocalcinoză. Mai mult, nu este clar care sunt efectele asupra depunerii CPPD ale corpurilor apoptotice, care au o orientare veziculoasă interioară (adică unde Mediatorii care reglează calcificarea, cum ar fi enzima generatoare de PPi ENPP1, pot fi deplasate funcțional pe suprafața structurii).25

există efecte fizice neechivoce ale calciului, Pi și PPi asupra nucleării și propagării cristalelor.14,26,27,27 a Aceste substanțe dizolvate reglează, de asemenea, mineralizarea prin efecte asupra expresiei, diferențierii și viabilității genei în condrocite, mediate parțial de receptorii de detectare a calciului și de cotransportul pi dependent de sodiu în condrocite.27-29 excesul de IPP pe condrocite pare, de asemenea,să fie simțit (prin mecanisme neclare) în condrocite,după cum reiese din inducerea dăunătoare a expresiei metaloproteinazei matriciale-13 (MMP-13), suprimarea 30 a condrogenezei, 31 și promovarea apoptozei.32 aceste observații susțin termenul clinic utilizat pe termen lung” artropatie pirofosfatică ” ca termen umbrelă pentru fenotipul degenerării cronice a cartilajului observat în boala de depunere a cristalelor CPPD.

alterarea metabolismului IPP în boala de depunere a CPPD

IPP este un inhibitor fiziologic puternic al nucleației și propagării cristalelor BCP, 11 și acest lucru a fost bine iluminat în modelele de calcificare patologică a țesuturilor moi de șoarece legate de generarea și transportul IPP deficitare.27,27 a, 33 condrocitele și osteoblastele sunt unice în producerea robustă a PPi extracelulare. În funcție de nivelurile ambientale ale cartilajului ATP și PPi și de nivelul de activitate al Atpazelor generatoare de Pi și TNAP și de efectele degradante ale PPI ale TNAP, formarea cristalelor CPPD și HA poate fi promovată în aceleași cartilaje, eveniment care poate apărea în OA. Cu toate acestea, condițiile fizico-chimice care favorizează formarea cristalelor CPPD și BCP se exclud în mare măsură reciproc.14,34 unde CPPD și BCP se găsesc în domenii adiacente, cum ar fi observate ocazional în OA, tipurile de cristal formate în momente diferite; în unele cazuri secundare dizolvării parțiale a cristalelor CPPD preexistente.

rolul ENPP1 în metabolismul IPP în condrocalcinoză

boala sporadică / idopatică de depunere a cristalelor CPPD asociată cu îmbătrânirea este în mod constant legată de o activitate nucleotidică pirofosfatază fosfodiesterază (NPP) generatoare de ppi în exces și de generarea ppi crescută de condrocite.11,35,36 izoenzimele familiei NPP ENPP1 (cunoscute anterior ca NPP1 și glicoproteina-1 a membranei celulare plasmatice) și ENPP3 (cunoscute anterior ca B10) generează activ PPi prin hidroliza trifosfaților nucleozidici, în principal ATP.11,35,36 în special, o parte din ATP utilizat de condrocite pentru a genera ppi extracelular este extracelular, iar unele sunt generate de mitocondrii.11

ENPP1 joacă un rol esențial în conducerea IPP extracelulară în condrocite (vezi figura 20-1) și în alte tipuri de celule. Creșterea ENPP1 este, de asemenea, asociată cu apoptoza in vitro și în cartilajele umane degenerative.32,35 stările de deficiență ENPP1 in vivo și in vitro sunt legate de o scădere cu până la 50% a PPi plasmatică și extracelulară.26,33 în contrast, în condrocalcinoza sporadică / idiopatică a îmbătrânirii, activitatea NPP a cartilajului și nivelurile PPi au fost raportate la o medie aproximativ dublă față de cea a subiecților normali.37,38 această concentrație de IPP este insuficientă pentru a determina depunerea CPPD. Prin urmare, se consideră că sechestrarea PPi în matricea pericelulară este necesară pentru a crește nivelurile PPi suficient pentru a realiza depunerea cristalului CPPD).11