de Paul B. Chapman, MD
25 noiembrie 2019

Paul B. Chapman, MD

pentru tratamentul melanomului avansat mutant BRAF V600, avem acum trei combinații de inhibitori BRAF/Mek care sunt aprobate de Administrația SUA pentru alimente și medicamente: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib și encorafenib/binimetinib. Deși profilurile de toxicitate pentru aceste combinații sunt oarecum diferite, combinațiile sunt destul de echivalente în ceea ce privește eficacitatea; ratele de răspuns variază de la 63% la 69%, iar ratele de supraviețuire fără progresie la 18 luni variază de la 30% la 40% pentru fiecare combinație.1-4

modul în care melanomul dezvoltă rezistență la aceste terapii a fost bine elaborat. În aproape toate cazurile, melanomul dezvoltă modificări genetice sau epigenetice care reactivează calea ERK, chiar și în prezența inhibitorilor RAF. Cel mai frecvent, modificările duc fie la îmbunătățirea dimerizării RAF-RAF (prin dobândirea unei mutații NRAS Activatoare sau dezvoltarea unei variante de îmbinare BRAF V600E care permite dimerizarea independentă RAS), fie la o concentrație crescută de proteină mutantă BRAF fie prin amplificare sau supraexprimare a genei.dintre cele trei combinații de inhibitori BRAF/MEK, dabrafenib/trametinib a fost primul aprobat, deci avem cea mai lungă urmărire pentru pacienții cu melanom metastatic tratați cu această combinație. După cum sa revizuit în acest număr al postului ASCO, Robert și colab au publicat acum date de urmărire pe 5 ani privind pacienții tratați cu dabrafenib/trametinib5 și au raportat o supraviețuire globală estimată la 5 ani fără progresie de 19%. Datele lor indică faptul că o supraviețuire mai bună fără progresie a fost asociată cu vârsta mai înaintată, niveluri mai mici de lactat dehidrogenază (LDH), mai puțin de trei site-uri metastatice, o stare de performanță mai bună, sexul feminin și mutația V600E, mai degrabă decât mutația V600K. Ei au raportat că rata de supraviețuire fără progresie de 5 ani la pacienții cu niveluri normale de LDH și mai puțin de trei site-uri metastatice a fost de 31%. Dintre pacienții care au obținut un răspuns complet radiografic, vestea bună a fost că supraviețuirea fără progresie de 5 ani a fost de 49%. Vestea proastă a fost că, în ciuda faptului că nu au o boală detectabilă radiografic, 51% dintre pacienți încă adăposteau melanom capabil să dezvolte rezistență și recurență.

Acest lucru ridică întrebarea dacă este vreodată sigur să întrerupeți terapia cu inhibitori RAF/MEK, chiar și la pacienții care au avut un răspuns excelent. Un subset interesant au fost cei 88 de pacienți cu răspunsuri complete sau parțiale care au oprit tratamentul înainte de progresia bolii dintr-un motiv sau altul. Din păcate, au existat informații de urmărire la doar 15 dintre acești pacienți, astfel încât această întrebare rămâne fără răspuns.

pericolele comparațiilor între studii

este firesc să ne întrebăm cum se compară aceste rezultate cu pacienții tratați anterior cu inhibitori ai punctului de control. Există date limitate disponibile cu privire la urmărirea pe 5 ani a terapiei cu inhibitori de puncte de control, iar astfel de comparații încrucișate sunt oricum pline de probleme de valabilitate. Studiul KEYNOTE-001 a raportat o supraviețuire estimată la 5 ani fără progresie de 29% la pacienții naivi de tratament, dar aceasta s-a bazat pe puțini pacienți urmăriți atât de mult timp.6

recent, Larkin și colab.au raportat urmărirea la 5 ani a CheckMate 067.7 supraviețuirea la 5 ani fără progresie pentru pacienții cu mutații BRAF V600 tratați cu combinație nivolumab / ipilimumab a fost de 38%, iar cu nivolumab în monoterapie, a fost de 22%. Deși 38% este destul de mult mai mare decât 19% văzut în raportul Robert et al, 22% nu este mult diferit de 19%.

acest rezultat i-ar putea tenta pe medici să concluzioneze că supraviețuirea pe termen lung fără progresia bolii cu tratamentul cu dabrafenib/trametinib este similară cu tratamentul cu nivolumab, dar inferioară tratamentului cu ipilimumab / nivolumab. Cu toate acestea, astfel de comparații încrucișate nu pot fi considerate fiabile și ar fi necesar un studiu comparativ randomizat pentru a determina eficacitatea relativă. Datele privind supraviețuirea globală sunt și mai dificil de interpretat, având în vedere că frecvența și calitatea tratamentului după progresia bolii au fost variabile.

pentru un pacient netratat anterior cu o mutație BRAF V600E, aceste rezultate ale studiului încă nu pot răspunde la întrebarea dacă terapia inițială cu inhibitor BRAF/MEK este superioară sau inferioară terapiei inițiale cu inhibitor de punct de control. Din fericire, studiile randomizate care ar trebui să ajute la răspunsul la această întrebare sunt în curs de desfășurare. Între timp, un argument în favoarea terapiei inițiale cu ipilimumab/nivolumab este datele superioare de supraviețuire fără progresie de 5 ani. Celălalt avantaj al monoterapiei cu ipilimumab/nivolumab sau nivolumab este faptul că pacienții care răspund pot întrerupe tratamentul cu un risc scăzut de recidivă. Nu este clar dacă pacienții care răspund la terapia cu inhibitor BRAF/MEK pot fi eliminați în siguranță din tratament. Un dezavantaj al terapiei cu inhibitori de puncte de control este asocierea cu unele toxicități permanente, cum ar fi vitiligo și endocrinopatii (hipopituitarism, hipotiroidism, hipoadrenalism, diabet de tip 1).

strategii terapeutice viitoare

Mergând mai departe, cum am putea îmbunătăți terapia cu inhibitori BRAF / MEK? O strategie este de a testa programele de dozare intermitente. Datele in vitro au arătat că inhibarea căii ERK duce rapid la pierderea reacției de inhibare a RAS.8 cu niveluri crescute de RAS activat, există o formare îmbunătățită a dimerului RAF-RAF care nu este sensibilă la inhibitorii BRAF actuali. Astfel, celulele melanomului care nu au murit sunt capabile să rămână în viață și, în cele din urmă, să acumuleze modificări genetice și epigenetice care duc la rezistență. Se consideră că dozarea intermitentă restabilește inhibarea feedback-ului RAS, prevenind dimerizarea RAF și restabilind astfel sensibilitatea la inhibitori. În plus, administrarea intermitentă poate permite administrarea unor doze mai mari de inhibitori, conducând la o inhibare mai completă a căii. Deși există date preclinice care susțin acest concept, lipsesc 9 date clinice care susțin această strategie.

o altă strategie de îmbunătățire a terapiei cu inhibitori BRAF / MEK este adăugarea inhibitorilor punctului de control. Mai multe astfel de studii sunt în curs de desfășurare, deși experiențele timpurii ar avertiza că aceste combinații pot fi asociate cu toxicități neașteptate.10

preferința clinică pentru moment

pentru majoritatea pacienților cu mutații BRAF V600E, în prezent sunt în favoarea terapiei inițiale cu inhibitori ai punctului de control, având în vedere că durabilitatea răspunsurilor poate permite pacienților să întrerupă terapia. Pentru pacienții care nu pot tolera toxicitatea asociată cu terapia cu inhibitori ai punctului de control, datele de urmărire de 5 ani pentru dabrafenib/trametinib raportate de Robert et al confirmă faptul că beneficiile durabile pot fi observate și în cazul inhibării BRAF/MEK, în special la pacienții cu niveluri normale de LDH și mai puțin de trei situsuri metastatice. dr. Chapman este medic oncolog la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York și profesor de medicină la Weill Cornell Medical College.

dezvăluire: Dr. Chapman a primit taxe de consultanță de la Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell și Array și sprijin pentru cercetare de la Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ și colab.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib sau encorafenib la pacienții cu melanom mutant BRAF (COLUMBUS): un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dr. Inktivno B și colab.: vemurafenib combinat și cobimetinib în melanomul mutant BRAF. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, și colab: Îmbunătățirea supraviețuirii globale în melanom cu dabrafenib și trametinib combinate. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H și colab.: Dabrafenib și trametinib versus dabrafenib și placebo pentru melanomul Mutant Val600 BRAF: un studiu multicentric, dublu-orb, de fază 3 randomizat controlat. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, și colab: rezultate de cinci ani cu dabrafenib plus trametinib în melanomul metastatic. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, și colab: Rezultate de supraviețuire de cinci ani pentru pacienții cu melanom avansat tratați cu pembrolizumab în KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R și colab.: supraviețuire de cinci ani cu nivolumab combinat și ipilimumab în melanom avansat. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW și colab.: ameliorarea inhibării profunde a feedback-ului semnalizării mitogene de către inhibitorii RAF atenuează activitatea lor în melanoamele BRAFV600E. Celula De Cancer 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, și colab: Modelarea rezistenței la vemurafenib în melanom relevă o strategie de prevenire a rezistenței la medicamente. Natură 494: 251-255, 2013.

10. Ribas a, Hodi FS, Callahan M și colab.: hepatotoxicitate cu combinație de vemurafenib și ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.