spasticitatea și spasmele musculare sunt condiții comune care afectează atât capacitatea funcțională, cât și calitatea vieții pacienților care le au. Acest articol analizează opțiunile de tratament farmacologic pentru aceste tulburări: blocante neuromusculare și spasmolitice.

spasticitatea apare ca o consecință a leziunilor sau bolilor sistemului nervos central (SNC), iar spasmele musculare sunt de obicei o consecință a leziunilor sistemului nervos periferic sau muscular: traume, sindroame miofasciale, sindroame de fibromialgie, spasme protectoare etc. Tratamentul acestor probleme necesită de obicei combinația de medicamente și utilizarea mijloacelor fizice și a curenților electrici, precum și reeducarea neuromusculară și, în unele cazuri, blocarea punctului de declanșare și blocarea punctului motor. Uneori necesită chiar tratament chirurgical.

relaxantele musculare scheletice

relaxantele musculare scheletice sunt medicamente care acționează asupra centrelor nervoase și deprimă activitatea mușchilor scheletici, reducând tonusul și mișcările involuntare. Există două grupuri de medicamente cu acțiuni și scopuri diferite:
– blocante neuromusculare. Utilizat în timpul procedurilor chirurgicale. Acestea interferează cu transmiterea în placa neuromusculară și nu sunt active pe SNC; sunt utilizate împreună cu anestezice generale. Acest grup include: atracuroniu, pancuroniu, succinilcolină etc.
– spasmolitic . Acestea reduc spasticitatea în diferite condiții neurologice. Acestea sunt utilizate pentru spasmul muscular local acut. spre deosebire de alte medicamente, relaxantele musculare scheletice sunt un grup eterogen și nu sunt legate chimic. Din această cauză, există diferențe importante în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța care trebuie luate în considerare atunci când alegeți un medicament pentru a trata pacienții cu spasticitate sau probleme musculo-scheletice. cele mai eficiente medicamente disponibile pentru controlul spasticității includ baclofen, diazepam și dantrolen.

majoritatea medicamentelor descrise mai jos au în comun capacitatea lor de a îmbunătăți funcția mușchilor scheletici în primul rând prin acțiunile lor asupra SNC. Majoritatea acestor medicamente (cele utilizate pentru a trata spasticitatea și spasmele musculare acute) deprimă cu diferite grade de selectivitate anumite sisteme neuronale care controlează tonusul muscular.

Miorelaxanții pot fi împărțiți în două categorii principale: medicamente antispastice și antispastice. Medicamentele antispastice sunt utilizate pentru a reduce spasmul muscular asociat cu anumite tulburări dureroase, cum ar fi durerile de spate scăzute. Medicamentele antispastice pot fi clasificate ca benzodiazepine și medicamente non-benzodiazepine. Medicamentele Non-benzodiazepine includ o varietate de medicamente care pot acționa asupra tulpinii creierului sau a măduvei spinării.

spasticitate și spasme musculare

termenul spasticitate se aplică, la nivel global, tuturor acelor anomalii în reglarea tonusului muscular scheletic rezultate din leziuni în diferite zone ale SNC. Un element clinic care se găsește aproape întotdeauna în aceste modificări este hiperexcitabilitatea așa-numitelor reflexe tonice de întindere. Aceste reflexe apar atunci când un mușchi scheletic este întins. Există apoi o contracție reflexă bruscă, care poate deveni dureroasă și determină deteriorarea controlului muscular. Nu trebuie să confundăm spasticitatea cu spasmele musculare. Ambii termeni reprezintă diferite tipuri de tonus muscular crescut care rezultă din diferite tulburări. Spasticitatea nu este în sine o boală, ci o consecință a tulburărilor precum scleroza multiplă, bolile cerebrovasculare (hemoragii sau accidente vasculare cerebrale), paralizia cerebrală sau leziunile traumatice ale creierului sau măduvei spinării. Pe de altă parte, spasmele musculare înseamnă o creștere involuntară a tensiunii musculare, care rezultă din modificări inflamatorii ale mușchiului scheletic.

spasticitatea este una dintre așa-numitele componente pozitive ale leziunilor neurologice, incluzând excesul de activitate motorie involuntară (ton, reacții tendinoase, spasme Flexoare, reflexe de masă, distonie, răspuns reflex anormal etc.), și care diferă de semnele și simptomele negative, cum ar fi slăbiciunea, paralizia, tendința la oboseală și pierderea controlului fin al mișcărilor.

în prezent există doar tratament farmacologic pentru semne și simptome pozitive, deși cele negative sunt la fel de invalidante pentru pacient ca și cele anterioare.

Baclofen

baclofenul este un acid similar cu acidul gammaaminobutiric (GABA). Acesta este unul dintre principalii inhibitori ai sistemului nervos central. Receptorii pentru baclofen sunt desemnați ca receptori GABAB. Când baclofenul activează receptorii, neuronul devine hiperpolarizat, fluxul de calciu este scăzut și conductanța potasiului crește; în consecință, există o scădere a eliberării neurotransmițătorilor excitatori. Baclofenul reduce excitabilitatea terminalelor aferente primare, inhibă activitatea reflexă mono – și polisinaptică și reduce activitatea neuronului motor gamma. Se utilizează pentru a reduce frecvența și severitatea spasmelor extensor și flexor și pentru a reduce hipertonia musculară.

se absoarbe rapid pe cale orală, cu un timp de înjumătățire de 3-4 ore. Este eliminat în principal de rinichi și 15% este metabolizat în ficat. La pacienții cu funcție renală compromisă, dozele trebuie reduse. Se recomandă întotdeauna cunoașterea parametrilor funcției hepatice înainte de începerea tratamentului, cu evaluarea periodică a acestor teste în timpul tratamentului.

dozele inițiale trebuie să fie mici și crescute lent prin adăugarea a 5 mg la fiecare 3 până la 4 zile. Doza maximă recomandată este de 80 mg / zi, împărțită în 4 doze. În unele cazuri sunt necesare doze mari de până la 240 mg/zi.

administrarea sistemică este frecvent însoțită de reacții adverse cum ar fi somnolență, amețeli, slăbiciune, ataxie și stări de confuzie (dezorientare în timp și spațiu). Supradozajul poate duce la convulsii, depresie respiratorie și comă. Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cronic.

în ultimii ani, administrarea intratecală (printr-un ac în canalul spinal) a baclofenului a fost utilizată cu rezultate bune. Tratamentul implică utilizarea unei pompe de perfuzie continuă programabile, cu avantajul de a putea atinge niveluri mai ridicate de medicament în SNC și de a reduce efectele secundare. Cel mai important criteriu pentru alegerea pacientului este lipsa unui răspuns pozitiv la orice medicament antispastic oral sau apariția efectelor adverse datorate tratamentului oral. În prezent, tratamentul spasticității cu baclofen intratecal este cel mai eficient mod de a reduce spasticitatea indiferent de cauza spasticității.

Diazepam

diazepamul este o benzodiazepină utilă în tratamentul agitației și anxietății. Reduce reflexul polisinaptic care produce relaxare musculară și sedare și are efect antispastic. Tratamentul este inițiat cu doze de 5 mg o dată pe zi, care sunt crescute la 10 mg, dacă este necesar. Se absoarbe pe cale orală. Concentrațiile plasmatice maxime apar după 1 oră. Diazepamul este metabolizat într-un compus activ, n-desmetildiazepamul. Timpul de înjumătățire este de 20-80 ore și este legat de proteinele plasmatice în proporție de 98-99%. Semnele otrăvirii cu diazepam sunt somnolență progresivă până la comă, deși benzodiazepinele au un interval de siguranță ridicat. Simptomele de retragere bruscă cu doze mari (> 40 mg/zi) includ: anxietate, iritabilitate, tremor, fasciculații, greață, hipersensibilitate la lumină, sunete, presiune, insomnie, convulsii, psihoză și, eventual, moarte. Simptomele apar la 2-4 zile după oprirea medicației cu benzodiazepină cu acțiune lungă. Pentru acțiune scurtă, simptomele apar în decurs de 1-2 zile de la oprirea medicamentului.

ca și alte benzodiazepine, diazepamul își exercită acțiunea prin facilitarea transmiterii Gabaergice. În măduva spinării, aceste efecte se manifestă ca o scădere a activității electrice spontane sau induse, reglată de interneuronii inhibitori —în mare parte Gabaergici sau glicinergici-care participă la circuitele de feedback și la inhibarea recurentă. O activare a acestor neuroni sau efectele neurotransmițătorului eliberat se manifestă ca o creștere sau potențare a inhibării presinaptice.

efectele antispastice ale diazepamului sunt evidente chiar și la pacienții cu secțiune completă a măduvei spinării, indicând faptul că medicamentul își exercită direct acțiunile asupra țesutului nervos. Efectele electrofiziologice includ inhibarea crescută a reflexelor tendonului produse de stimulii vibratori, care contrastează cu cele produse de baclofen.

reacțiile secundare ale diazepamului includ sedarea, ataxia, încetinirea funcțiilor psihomotorii, uscăciunea gurii, cefaleea, disconfortul gastric etc.După administrarea cronică, diazepamul induce un anumit grad de dependență, cu semne de retragere care pot include insomnie și exacerbarea imaginii spastice.

medicamentul este eficient la pacienții cu scleroză multiplă sau tulburări pur spinale, în special cele legate de traume.

există și alte benzodiazepine testate cu succes relativ în cazurile de spasticitate, cum ar fi ketazolamul și midazolamul. În general, nu există dovezi că orice benzodiazepină este mai eficientă decât alta dacă i se administrează doza potrivită; cu toate acestea, diferențele farmacocinetice dintre medicamente pot fi considerente importante în alegerea prescripțiilor.

tratamentele de spasticitate au scopul de a păstra și optimiza funcționalismul și mobilitatea, de a ameliora spasmele musculare dureroase, de a preveni complicațiile cum ar fi contracțiile și de a facilita îngrijirea medicală și reabilitarea

Tizanidina

Tizanidina este un derivat de imidazolină legat de agoniștii alfa-2-adrenergici care se leagă de receptorii alfa-2-adrenergici la nivelul coloanei vertebrale și supraspinale. Este un medicament antispasmodic care a arătat în studiile pe animale că, pe lângă efectul miorelaxant și antinociceptiv, are și efecte gastroprotectoare care pot favoriza combinația sa cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

la nivelul coloanei vertebrale, tizanidina scade activitatea reflexă, în special activitatea polisinaptică. Tizanidina poate restabili sau îmbunătăți inhibarea noradrenergică presinaptică la pacienții spastici. Produce efecte antispastice și este mai puțin sedativ decât baclofenul și diazepamul. Este bine tolerat în tratamentul spasticității diferitelor etiologii. Nu provoacă scăderi semnificative ale tensiunii arteriale; atunci când este simptomatic, este de obicei asociat cu aportul antihipertensiv concomitent. există dovezi ample care demonstrează eficacitatea monoterapiei cu tizanidină în tratamentul spasticității. În plus, s-a demonstrat într-un studiu că terapia cu tizanidină în asociere cu baclofen poate controla eficient spasticitatea cu o incidență mai mică a evenimentelor adverse dependente de doză, deși sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceste rezultate.

Tizanidina este absorbită pe cale orală și are un metabolism hepatic extins pentru a inactiva componentele care sunt ulterior eliminate în urină. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu anomalii hepatice. Principalele efecte secundare sunt vertijul și slăbiciunea. Se recomandă începerea cu doze unice de 2 până la 4 mg. Doza poate fi crescută de la 2 la 4 mg la fiecare 2-4 zile. Doza maximă recomandată este de 36 mg pe zi.

ciclobenzaprina

ciclobenzaprina este legată structural și farmacologic de antidepresivele triciclice. Este un relaxant muscular cu acțiune centrală util pentru tratamentul spasmului muscular localizat de orice etiologie. În prezent se crede că acționează mai degrabă asupra tulpinii creierului decât asupra măduvei spinării. Doza uzuală pentru adulți este de 10 mg de 3 ori pe zi. La fel ca antidepresivele triciclice, produce efecte anticolinergice, cum ar fi gura uscată, vederea încețoșată, presiunea intraoculară crescută, retenția urinară și constipația. Este contraindicat la pacienții cu anomalii cardiace și la pacienții care iau inhibitori de monoaminooxidază. Poate fi utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boli psihice. Supradozajul de 900 mg este tratat cu fizostigmină (1 mg, iv).

Clorzoxazona

Clorzoxazona este un benzimidazol cu proprietăți inhibitoare centrale, dar utilitatea sa este limitată de potența sa scăzută. Doza uzuală la adulți este de 250-750 mg, de 3-4 ori pe zi. Poate provoca toxicitate hepatică și, în unele cazuri, moartea prin insuficiență hepatică, deci este contraindicată la pacienții cu afecțiuni hepatice. Aceasta necesită o monitorizare strictă a funcției hepatice în timpul tratamentului.

Orfenadrina

Orfenadrina este un analog al difenhidraminei. A demonstrat o anumită eficacitate în tratamentul spasticității la pacienții cu leziuni ale măduvei spinării. Doza uzuală este de 100 mg de două ori pe zi. Are proprietăți anticolinergice, iar anemia aplastică a fost rar raportată ca efect advers al medicamentului. metaxalone produce efecte antispastice moderate și sedare ușoară. Principalele efecte ale metaxalonei au fost descrise într-un studiu dublu-orb la 200 de pacienți cu dureri lombare. Un procent ridicat și-a îmbunătățit arcurile de mobilitate și a văzut scăderea spasmelor musculare. Printre cele mai frecvente efecte secundare se numără greața, vărsăturile, vertijul, poliuria, cefaleea și, paradoxal, crampele musculare. De asemenea, pot apărea anemie hemolitică și tulburări ale funcției hepatice; prin urmare, funcția eritrocitelor și a enzimelor hepatice trebuie monitorizate în timpul tratamentului. Metaxalone vine sub formă de comprimate de 400 mg. Doza uzuală pentru adulți este de 800 mg, de 3 sau 4 ori pe zi.

tolperisona

tolperisona are activitate similară cu lidocaina și stabilizează membranele nervoase. Blochează reflexele monosinaptice și polisinaptice la nivelul coloanei vertebrale într-o manieră dependentă de doză. Se crede că tolperisona mediază relaxarea musculară fără fenomene concomitente de sedare sau retragere.gabapentina este un anticonvulsivant cu structură asemănătoare GABA. Traversează bariera hematoencefalică, nu activează receptorii GABA și nu le modifică metabolismul. Biodisponibilitatea sa este de 60% după o doză orală de 300 mg cu o concentrație plasmatică maximă după 2-3 ore. După administrare 1.600 mg, biodisponibilitatea este de 35%. Prezența alimentelor nu modifică absorbția, cu toate acestea, substanțe precum hidroxidul de aluminiu și magneziul reduc absorbția la 20%. Îmbunătățește semnificativ tonusul spastic muscular la pacienții cu scleroză multiplă la doze de 1200 mg pe zi. Dozele mari de gabapentin (2.400-3.600 mg) sunt necesare pentru efectele antispastice la pacienții cu leziuni ale măduvei spinării. Răspunsul este direct legat de doză și trebuie să fie minim la 1200 mg pe zi. cele mai vechi relaxante musculare cu acțiune centrală includ carisoprodol, Metocarbamol și meprobamat. Toți acești agenți sunt mai puțin eficienți decât medicamentele menționate mai sus și sunt mai toxici în supradoze. Din aceste motive, utilizarea sa nu este recomandată ca tratament de primă linie.

Carisoprodol

Carisoprodol este un relaxant muscular cu acțiune centrală, cu efecte antispastice. Blochează activitatea interneuronală în formarea reticulară descendentă și în măduva spinării. Este metabolizat în meprobamat. Efectele secundare includ sedarea și slăbiciunea și dependența de meprobamat. Doza uzuală la adulți este de 350 mg de 4 ori pe zi. Retragerea bruscă este cauza simptomelor precum agitație, anorexie, vărsături, halucinații, convulsii și rareori moarte.

relaxantele musculare scheletice sunt medicamente care acționează asupra centrelor nervoase și deprimă activitatea mușchilor scheletici, reducând tonusul și mișcările involuntare

Metocarbamol

Metocarbamolul este un carbamat analog derivat din mefenesină. Efectul său este prelungit, producând inhibarea reflexelor polisinaptice. Este disponibil în tablete de 500 până la 750 mg. Doza uzuală la adulți este de 1 g, de 4 ori pe zi. Este asociat cu analgezice precum acetaminofen sau acid acetilsalicilic. Meprobamatul a fost introdus ca agent anxiolitic în 1955 și este prescris în primul rând pentru a trata anxietatea, tensiunea și spasmele musculare asociate. Debutul și durata acțiunii sunt similare cu cele ale barbituricelor cu acțiune intermediară; cu toate acestea, dozele terapeutice de meprobamat produc mai puțină sedare și toxicitate decât barbituricele. Utilizarea excesivă poate duce la dependență psihologică și fizică.

relaxantele musculare periferice includ dantrolenul și toxina botulinică.Dantrolenul este un derivat al hidantoinei. Spre deosebire de baclofen și diazepam, acțiunile sale terapeutice se datorează faptului că acționează direct asupra mușchilor scheletici, blocând canalul de calciu al reticulului sarcoplasmic și reducând astfel concentrația de calciu și scăzând interacțiunea miozinei cu actina. Dantrolenul are un efect diferențial asupra diferitelor tipuri de fibre musculare: unitățile rapide (cele care se contractă rapid pentru perioade scurte) sunt semnificativ slăbite într-o măsură mai mare decât fibrele lente (cele care tind să se contracte tonic pentru perioade lungi și sunt mai rezistente la oboseală), fără a afecta transmisia neuromusculară.Dantrolenul este deosebit de eficient la pacienții cu spasticitate de origine cerebrală sau spinală, cu excepția sclerozei multiple, unde spasticitatea pare a fi mai rezistentă la acest agent. Începerea tratamentului spasticității trebuie să fie cu 25 mg pe zi, crescând doza la fiecare 4-7 zile, cu maximum 100 mg de 4 ori pe zi.

acest medicament este parțial absorbit Oral (aproximativ 20% din doză), astfel încât forma orală este prezentată sub formă de sare pentru a îmbunătăți absorbția (aproximativ 70%), care apare în principal în intestinul subțire. După o doză de 100 mg, concentrația plasmatică maximă a acidului liber are loc în decurs de 3-6 ore, iar metabolitul activ (5-hidroxidantrolen) apare în decurs de 4-8 ore. Dantrolenul are un caracter lipofil și poate traversa bariera placentară. Eliminarea medicamentului nemetabolizat se face pe cale urinară (15-25%), urmată de excreția urinară a metabolitului după administrare orală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 15,5 ore după administrarea orală și 12,1 ore după administrarea intravenoasă. Nu s-a raportat toleranță după administrarea cronică. printre efectele adverse, cea mai gravă este hepatotoxicitatea. Hepatita fatală a fost raportată la 0,1-0,2% dintre pacienții tratați cu acest medicament mai mult de două luni. Din acest motiv, se recomandă întreruperea tratamentului cu dantrolen dacă după 45 de zile nu s-a observat nicio îmbunătățire sau dacă tulburări hepatice, care pot fi detectate prin teste de laborator. Efectul secundar cel mai adesea este slăbiciunea, care poate fi mai invalidantă decât spasticitatea în sine la unii pacienți.

Dantrolenul a fost utilizat singur sau în asociere cu baclofen. Asocierea sa cu diazepam poate crește efectele sedative caracteristice ale acestuia din urmă.

spasticitatea nu este în sine o boală, ci o consecință a unor modificări precum scleroza multiplă, boli cerebrovasculare (hemoragii sau accident vascular cerebral), paralizie cerebrală sau leziuni cerebrale traumatice sau măduva spinării

toxina botulinică

constituie o familie de neurotoxine produse de bacteria anaerobă Clostridium botulinum. Acestea inhibă în mod specific eliberarea acetilcolinei în placa neuromusculară și provoacă paralizia mușchilor scheletici. Toxina botulinică purificată (BTX) a fost utilizată în clinică pentru a trata tulburările de contracție musculară, cum ar fi spasticitatea și distonia. Toxina botulinică este purificată sub formă de complexe cu greutate moleculară mare care conțin proteine bacteriene suplimentare care protejează molecula de toxină.

toxina botulinică este utilizată în asociere cu alte măsuri, cum ar fi medicamentele orale sau intratecale sau fizioterapia. S-a raportat că îmbunătățește capacitatea de mers și sprijinul la pacienții cu spasticitate flexor de șold și genunchi. Tratamentul cu toxină botulinică facilitează îngrijirea pacienților cu spasticitate adductor severă și spasticitate flexor a extremităților și mâinilor, precum și autosuficiența și capacitatea de îmbrăcare a pacienților cu spasticitate a brațelor. Odată cu utilizarea locală a toxinei botulinice, spasmele dureroase au devenit tratabile fără a fi nevoie să accepte efectele adverse generale ale medicamentelor antispastice orale. Pentru copiii cu spasticitate congenitală sau dobândită în copilăria timpurie, tratamentul pe termen lung poate contribui la îmbunătățirea dezvoltării motorii.

injectarea intramusculară atentă este esențială, deoarece o injecție greșită poate duce la paralizia unui mușchi neafectat.

concluzii

tratamentele de spasticitate au scopul de a păstra și optimiza funcționalismul și mobilitatea, de a ameliora spasmele musculare dureroase, de a preveni complicațiile cum ar fi contracturile și de a facilita îngrijirea medicală și reabilitarea. Aplicarea sa necesită o evaluare atentă de către specialiști din mai multe discipline, pentru a individualiza diferitele modalități terapeutice și a le combina optim. Aceste modalități sunt diferite forme de fizioterapie, tratament farmacologic (baclofen) prin bloc oral sau intratecal, nervos și neuromuscular și chirurgie. Chiar și la pacienții cu dizabilități de spasticitate, tratamentul planificat cu atenție poate ajuta la asigurarea unui sentiment de confort și la facilitarea îngrijirii medicale. pe de altă parte, o mare parte din literatura de specialitate privind tratamentul spasticității provine din studii necontrolate sau observaționale. Sunt necesare studii clinice bine concepute, cu monitorizare adecvată, pentru a investiga modul în care modalitățile individuale de tratament și combinațiile acestora contribuie la îmbunătățirea capacității funcționale și a calității vieții în diferite situații clinice. Studiile clinice cu medicamente administrate oral, care au fost în general scurte, arată că tonusul muscular în exces poate fi redus și spasmele musculare dureroase ameliorate. Cu toate acestea, există puține dovezi că acestea modifică în mod constant nivelul general al dizabilității sau îmbunătățesc calitatea vieții. Deși fiecare medicament are un mecanism diferit de acțiune, nu s-au găsit dovezi convingătoare că acest lucru se traduce printr-o eficacitate superioară în orice situație clinică dată.

de asemenea, nu există date care să evalueze eficacitatea sau siguranța comparativă a relaxantelor musculare scheletice la pacienții la care un medicament a eșuat sau care au avut reacții adverse intolerabile. Pot exista și alte motive (confort, complianță îmbunătățită, somn mai bun sau ameliorarea durerii mai consistentă) pentru alegerea unui relaxant muscular scheletic specific, dar aceste rezultate nu au fost determinate în mod corespunzător.Chou R, Peterson K, Helfand M. eficacitatea comparativă și siguranța relaxantelor musculare scheletice pentru spasticitate și afecțiuni musculo-scheletice: o revizuire sistematică. J Simptom Durere Gestiona. 2004;2:140-75.

Dones I. Baclofen intratecal pentru tratamentul spasticității. Acta Neurochir Suppl. 2007; 97 (Pt 1): 185-8.

Kamen L, Henney HR, Runyan JD. O prezentare practică a utilizării tizanidinei pentru spasticitate secundară sclerozei multiple, accidentului vascular cerebral și leziunilor măduvei spinării. Curr Med Res Opin. 2008;2:425-39.

Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam și alte benzodiazepine. Handb Exp Pharmacol. 2008; (182):335-60.

Reichel G. toxina botulinică: o nouă dimensiune pentru spasticitate. MMW Fortschr Med. 2007; Suppl 2: 65-9.

vezi S, Ginzburg R. relaxante musculare scheletice. Farmacoterapie. 2008;2:207-13.