avertismente

incluse ca parte a secțiunii precauții.

precauții

mortalitate crescută la pacienții vârstnici cu psihoză asociată demenței

pacienții vârstnici cu psihoză asociată demenței tratați cu medicamente antipsihotice prezintă un risc crescut de deces. Analizele a 17 studii controlate cu placebo (durata modală de 10 săptămâni), în mare parte la pacienții care iau medicamente antipsihotice atipice, au evidențiat un risc de deces la pacienții tratați cu medicamente cuprins între 1,6 și 1.De 7 ori riscul de deces la pacienții tratați cu placebo.Pe parcursul unui studiu controlat tipic de 10 săptămâni, rata deceselor la pacienții tratați cu medicamente a fost de aproximativ 4,5%, comparativ cu o rată de aproximativ 2,6% în grupul placebo.

deși cauzele decesului au fost variate, majoritatea deceselor păreau fie cardiovasculare (de exemplu, insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioase (de exemplu, pneumonie) în natură. REXULTI nu este aprobat pentrutratamentul pacienților cu psihoză asociată demenței .

gânduri și comportamente suicidare la copii, adolescenți și adulți tineri

în analizele combinate ale studiilor controlate cu placebo cu medicamente antidepresive (ISRS și alte clase antidepresive) care au inclus aproximativ 77.000 de pacienți adulți și peste 4.400 de pacienți pediatri, incidența gândurilor și comportamentelor suicidare la pacienții cu vârsta de 24 de ani și mai tineri a fost mai mare la pacienții tratați cu antidepresive decât la pacienții tratați cu placebo.Diferențele de droguri-placebo în numărul de cazuri de gânduri suicidare șicomportamente la 1000 de pacienți tratați

nu s-au produs sinucideri în niciunul dintre studiile pediatrice.Au existat sinucideri în studiile pentru adulți, dar numărul nu a fost suficient pentru a ajunge la orice concluzie cu privire la efectul antidepresiv asupra sinuciderii.

Tabelul 3: Diferențe de risc ale numărului de paciențicu gânduri sau comportamente suicidare în studiile clinice controlate cu Placebo cu medicamente antidepresive la copii și adulți

interval de vârstă (ani)	diferența medicament – placebo în numărul de pacienți cu gânduri sau comportamente suicidare la 1000 de pacienți tratați
crește comparativ cu placebo
<18	14 pacienți suplimentari
18-24	5 pacienți suplimentari
scade comparativ cu Placebo
25-64	1 pacient mai puțin
65	6 pacienți mai puțin

nu se cunoaște dacă riscul de gânduri suicidare și comportament suicidar la copii, adolescenți și adulți tineri se extinde la utilizarea pe termen lung, adică peste patru luni. Cu toate acestea, există dovezi substanțiale din studiile de întreținere controlate cu placebo la adulți cu MDD că antidepresivele întârzie reapariția depresiei.

monitorizați toți pacienții tratați cu antidepresive pentru înrăutățirea clinică și apariția gândurilor și comportamentelor suicidare, în special în primele câteva luni de terapie medicamentoasă și în momente de modificări ale dozei. Consilierimembrii familiei sau îngrijitorii pacienților să monitorizeze schimbările de comportament și să alerteze furnizorul de asistență medicală. Luați în considerare schimbarea regimului terapeutic,inclusiv eventual întreruperea REXULTI, la pacienții a căror depresie este mai gravă sau care se confruntă cu gânduri sau comportamente suicidare emergente.

reacții Adverse cerebrovasculare, inclusiv accident vascular cerebral la pacienții vârstnici cu psihoză asociată demenței

în studiile clinice controlate cu placebo la subiecți vârstnici cu demență, pacienții randomizați pentru risperidonă, aripiprazol și olanzapină au avut o incidență mai mare a accidentului vascular cerebral și a atacului ischemic tranzitoriu, inclusiv accident vascular cerebral fatal. REXULTI nu este aprobat pentru tratamentul pacienților cudemență psihoză.

sindromul neuroleptic malign (SNM)

un complex de simptome potențial letale denumit uneori sindromul neuroleptic malign (SNM) a fost raportat în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Manifestările clinice ale SNM sunthiperpirexie, rigiditate musculară, stare mentală alterată și dovezi de instabilitate autonomă. Semnele suplimentare pot include creșterea creatinin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută.

dacă se suspectează SNM, se întrerupe imediat administrarea REXULTI și se asigură tratament simptomatic intensiv și monitorizare.

dischinezie tardivă

dischinezie tardivă, un sindrom constând din mișcări dischinetice potențial ireversibile, involuntare, se poate dezvolta la paciențitratate cu medicamente antipsihotice. Riscul pare să fie cel mai mare în rândul persoanelor în vârstă,în special al femeilor în vârstă, dar nu este posibil să se prevadă care pacienți sunt susceptibili de a dezvolta sindromul. Dacă medicamentele antipsihotice diferă în potențialul lorpentru a provoca dischinezie tardivă nu este cunoscută.

riscul de dischinezie tardivă și probabilitatea ca aceasta să devină ireversibilă crește odată cu durata tratamentului și doza cumulativă. Sindromul se poate dezvolta după un tratament relativ scurtperioadă, chiar și la doze mici. De asemenea, poate apărea după întreruperea tratamentului.

nu există un tratament cunoscut pentru cazurile stabilite de dischinezie tardivă, deși sindromul se poate remite, parțial sau complet,dacă tratamentul antipsihotic este întrerupt. Cu toate acestea,tratamentul antipsihotic în sine poate suprima (sau suprima parțial) semnele și simptomele sindromului, eventual mascând procesul de bază. Efectul suprimării simptomaticeare asupra cursului pe termen lung al sindromului este necunoscut.

având în vedere aceste considerente, REXULTI trebuie prescris într-un mod care poate reduce riscul de dischinezie tardivă. Tratamentul antipsihotic cronic ar trebui, în general, rezervat pacienților: (1) care suferă de o boală cronică despre care se știe că răspunde la medicamentele antipsihotice;și (2) pentru care nu sunt disponibile sau adecvate tratamente alternative, eficiente, dar potențial mai puțin dăunătoare. La pacienții care necesită tratament cronic, utilizați cea mai mică doză și cea mai scurtă durată a tratamentului necesară pentru a produce un răspuns clinic satisfăcător. Reevaluați periodic necesitatea continuăriitratament.

dacă apar semne și simptome de dischinezie tardivă la pacienții tratați cu REXULTI, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, unii pacienți pot necesita tratament cu REXULTI, în ciuda prezenței sindromului.

modificări metabolice

medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv REXULTI, au provocat modificări metabolice, inclusiv hiperglicemie, diabet zaharat,dislipidemie și creștere în greutate corporală. Deși toate medicamentele din clasa todate s-au dovedit a produce unele modificări metabolice, fiecare medicament are propriul său profil de risc specific.

hiperglicemia și diabetul zaharat

hiperglicemia, în unele cazuri extremă și asociată cucetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces, a fost raportată la paciențitratate cu antipsihotice atipice. Au fost raportate cazuri de hiperglicemie la pacienții tratați cu REXULTI . Evaluați glicemia rapidă înainte sau imediat după inițierea medicamentelor antipsihotice și monitorizați periodic în timpul tratamentului pe termen lung.

tulburare depresivă majoră

în studiile clinice cu doză fixă, controlate cu placebo, de 6 săptămâni, la pacienții cu MDD, proporțiile pacienților cu schimbări în postglucoză de la normal (<100 mg/dL) la Mare (126 mg/dL) și limită (100 și<126 mg / dl) au fost similare la pacienții tratați cu rexulti șiplacebo.

în studiile deschise pe termen lung privind depresia, 5% dintre pacienții cu glucoză normală inițială în condiții de repaus alimentar au prezentat o trecere la valori ridicate în timp ce luau antidepresiv REXULTI+(ADT); 25% dintre subiecții cu post limitatglucoza a experimentat schimbări la nivel înalt. În combinație, 9% dintre subiecții cu glucoză normală sau limită de repaus alimentar au prezentat schimbări la glucoză ridicată în timpul studiilor de depresie pe termen lung.

schizofrenie

în studiile clinice de 6 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă, la pacienții cu schizofrenie, proporțiile pacienților cu modificări ale glicemiei în condiții de repaus alimentar de la valori normale (<100 mg/dL) la valori mari (126 mg/dL) orborderline (100 și<126 mg au fost similare la pacienții tratați cu rexulti și placebo.

în studiile deschise pe termen lung privind schizofrenia, 8% dintre pacienții cu glucoză normală la momentul inițial în condiții de repaus alimentar au prezentat o trecere de la valori normale la valori mari în timpul tratamentului cu REXULTI, 17% dintre subiecții cu glucoză în condiții de repaus alimentar la limită au trecut de la valori limită la valori mari. Combinat, 10% dintre subiecții cu glucoză normală sau limită de repaus alimentar au prezentat schimbări la glucozăîn timpul studiilor de schizofrenie pe termen lung.

dislipidemia

antipsihoticele atipice provoacă modificări adverse înlipide. Înainte sau imediat după inițierea medicației antipsihotice, obțineți un profil lipidic rapid la momentul inițial și monitorizați periodic în timpul tratamentului.

tulburare depresivă majoră

în studiile clinice de 6 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă la pacienții cu MDD, modificările colesterolului total în condiții de repaus alimentar, Ldlcolesterolului și colesterolului HDL au fost similare la pacienții tratați cu rexulti și placebo. Tabelul 4 prezintă proporțiile pacienților cu modificări ale postuluitrigliceride.

Tabelul 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normal/limită până la foarte mare (<200 mg/dL până la 500 mg/dl)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0,7% (1/143)*	0% (0/179)*
* denotă n/n unde n=numărul total de subiecți careau avut o măsurare la momentul inițial și cel puțin un rezultat post-baseline. n = numărul de subiecți cu schimbare.

în studiile deschise pe termen lung privind depresia, au fost raportate modificări ale colesterolului inițial în condiții de repaus alimentar de la normal la ridicat la 9% (totalcolesterol), 3% (colesterol LDL) și modificări ale valorilor inițiale de la normal la rexulti. Dintre pacienții cu trigliceride normale inițiale, 17% au prezentat schimbări la valori ridicate și 0,2% au prezentat schimbări la valori foarte mari. Combinat, 0.6% dintre subiecții cu trigliceride normale de post sau de frontieră au prezentat trecerea la trigliceride De Post foarte mari în timpul studiilor de depresie pe termen lung.

schizofrenie

în studiile clinice de 6 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă la pacienții cu schizofrenie, modificările colesterolului total în condiții de repaus alimentar,colesterolului LDL și colesterolului HDL au fost similare la pacienții tratați cu REXULTI-șiplacebo. Tabelul 5 prezintă proporțiile pacienților cumodificări ale trigliceridelor de repaus alimentar.

Tabelul 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/limită până la foarte mare (<200 mg/500 mg/dl)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0,4% (1/283)*
* denotă n/n unde n=numărul total de subiecți whohad o măsurare la momentul inițial și cel puțin un rezultat post-inițial. n = numărul de subiecți cu schimbare.

în studiile deschise pe termen lung privind schizofrenia, au fost raportate modificări ale colesterolului inițial în condiții de repaus alimentar de la normal la ridicat la 6%(colesterol total), 2% (colesterol LDL) și modificări ale nivelului inițial de la normalto scăzut la 17% (colesterol HDL) dintre pacienții care au luat REXULTI. Dintre pacienții cu trigliceride normale inițiale, 13% au prezentat schimbări la valori ridicate și 0, 4% au prezentat schimbări la trigliceride foarte mari. Combinat, 0.6% dintre subiecții cu trigliceride normale sau limită de repaus alimentar au prezentat schimbări la trigliceride foarte mari în timpul studiilor pe termen lung privind schizofrenia.

creșterea în greutate

creșterea în greutate a fost observată la pacienții tratați cu antipsihotice atipice, inclusiv REXULTI. Monitorizați greutatea la momentul inițial șifrecvent după aceea.

tulburare depresivă majoră

Tabelul 6 prezintă date privind creșterea în greutate la ultima vizită și procentajul pacienților adulți cu o creștere de 7% a greutății corporale la sfârșitul perioadei de 6 săptămâni din studiile clinice controlate cu placebo, cu doză fixă, efectuate la pacienți cu MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
proporția pacienților cu o creștere de 7% a greutății corporale (kg) la orice vizită (*n/N)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* N=numărul total de subiecți care au avut o măsurare atbaseline și cel puțin un rezultat post-baseline. n = numărul de subiecți cu o schimbare de 7%.

în studiile deschise pe termen lung privind depresia, 4% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza creșterii în greutate. REXULTI s-a asociat cu o modificare medie față de valoarea inițială a greutății de 2, 9 kg în săptămâna 26 și de 3, 1 kg în săptămâna 52. În studiile deschise, pe termen lung, privind depresia, 30% dintre pacienți au demonstrat o creștere de 7% a greutății corporale și 4% au demonstrat o scădere de 7% a greutății corporale.

schizofrenie

Tabelul 7 prezintă date privind creșterea în greutate la ultima vizită și procentajul pacienților adulți cu o creștere de 7% a greutății corporale la sfârșitul perioadei clinice de 6 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă, la pacienții cu schizofrenie.

Tabelul 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
proporția pacienților cu o creștere de 7% a greutății corporale (kg) la orice vizită (*n/N)
		4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* indică N / n unde n=numărul total de subiecți care au avut o măsurare la momentul inițial și cel puțin un rezultat post-inițial. n = numărul de subiecți cu o schimbare de 7%.

în studiile deschise pe termen lung privind schizofrenia, 0.6% dintre pacienți au întrerupt din cauza creșterii în greutate. REXULTI a fost asociat cu modificarea semnificativă față de valoarea inițială a greutății de 1,3 kg în săptămâna 26 și 2,0 kg în săptămâna 52.In studiile pe termen lung, deschise, privind schizofrenia, 20% dintre pacienți au demonstrat o creștere de 7% a greutății corporale în proporție de 7% și 10% au demonstrat o scădere de 7% a greutății corporale în proporție de 7%.

jocurile de noroc patologice și alte comportamente Compulsive

rapoartele de caz după punerea pe piață sugerează că pacienții pot experimenta nevoi intense, în special pentru jocuri de noroc, și incapacitatea de a controla aceste nevoi în timp ce iau REXULTI. Alte îndemnuri compulsive, raportate mai puțin frecvent, includ: îndemnuri sexuale, cumpărături, mâncare sau mâncare excesivă și alte comportamente impulsive sau compulsive. Deoarece este posibil ca pacienții să nu recunoască aceste comportamente ca fiind anormale, este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii lor în mod specific despre dezvoltarea de îndemnuri noi sau intense de jocuri de noroc,îndemnuri sexuale compulsive, cumpărături compulsive, chef sau alimentație compulsivă sau alte îndemnuri în timpul tratamentului cu REXULTI. În unele cazuri,deși nu toate, s-a raportat că îndemnurile s-au oprit atunci când doza a fost redusă sau medicamentul a fost întrerupt. Comportamentele Compulsive pot duce la vătămarea pacientului și a altora dacă nu sunt recunoscute. Luați în considerare reducerea dozei sau oprirea medicamentului dacăun pacient dezvoltă astfel de urgențe.

leucopenie, neutropenie și agranulocitoză

leucopenia și neutropenia au fost raportate în timpul tratamentului cu medicamente antipsihotice. Agranulocitoza (inclusiv cazuri letale)a fost raportată cu alți agenți din această clasă.

factorii de risc posibili pentru leucopenie și neutropenieinclud un număr scăzut preexistent de globule albe (WBC) sau un număr absolut de neutrofile (Nan) și antecedente de leucopenie sau neutropenie induse de medicamente. La pacienții cu un nivel scăzut de WBC sau ANC preexistent sau cu antecedente de leucopenie indusă de medicamente sauneutropenie, efectuați frecvent un număr complet de sânge (CBC) în primele luni de tratament. La acești pacienți, luați în considerare întreruperea tratamentului cu REXULTI la primul semn al unei scăderi semnificative clinic a WBC în absența altor factori cauzali.

monitorizați pacienții cu neutropenie semnificativă clinic pentru febră sau alte simptome sau semne de infecție și tratați prompt dacă apar astfel de simptome sau semne. Întreruperea tratamentului cu REXULTI la pacienții cu număr absolut de neutrofile<1000/mm3 și urmărirea leucocitelor până la recuperare.

hipotensiunea ortostatică și sincopa

antipsihoticele atipice determină hipotensiune ortostatică și sincopă. În general, riscul este cel mai mare în timpul titrării inițiale a dozei și atunci când crește doza. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu DMD, incidența reacțiilor adverse legate de ortostatichipotensiune la pacienții tratați cu REXULTI+ADT comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo+ADT a inclus: amețeli (2% față de 2%) și ortostatichipotensie (0,1% față de 0%). În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, efectuate cu REXULTI la pacienții cu schizofrenie, incidența reacțiilor adverse legate de ortostatichipotensiune la pacienții tratați cu REXULTI, comparativ cu pacienții tratați cu placebo, a inclus: amețeli (2% față de 2%), hipotensiune arterială ortostatică(0,4% față de 0.2%) și sincopă (0,1% față de 0%).

semnele vitale ortostatice trebuie monitorizate la pacienții care sunt vulnerabili la hipotensiune arterială (de exemplu, pacienți vârstnici, pacienți cu deshidratare, hipovolemie, tratament concomitent cu medicamente antihipertensive), pacienți cu boli cardiovasculare cunoscute (antecedente de infarct miocardic, boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau anomalii de conducere) și pacienți cu boală cerebrovasculară. REXULTI nu a fost evaluat la pacienții internați cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiovasculară instabilă. Astfel de pacienți au fost excluși din clinicile pre-comercializareexerciții.

căderi

antipsihoticele, inclusiv REXULTI, pot provoca somnolență,hipotensiune posturală, instabilitate motorie și senzorială, ceea ce poate duce la căderi și, în consecință, fracturi sau alte leziuni. Pentru pacienții cu boli,afecțiuni sau medicamente care ar putea exacerba aceste efecte, evaluări complete ale riscului de cădere la inițierea tratamentului antipsihotic și recurent pentru pacienții cu terapie antipsihotică pe termen lung.

convulsii

ca și alte medicamente antipsihotice, REXULTI poate provocacureri. Acest risc este cel mai mare la pacienții cu antecedente de convulsii sau cucondiții care scad pragul convulsiv. Condițiile care reduc convulsiapăstrajul poate fi mai răspândit la pacienții vârstnici.

dereglarea temperaturii corpului

antipsihoticele atipice pot perturba capacitatea organismului de a reduce temperatura corpului. Exercițiile fizice intense,expunerea la căldură extremă, deshidratarea și medicamentele anticolinergice pot contribui la creșterea temperaturii corpului; utilizați REXULTI cu precauție la pacienții care pot prezenta aceste afecțiuni.

disfagia

dismotilitatea esofagiană și aspirația au fost asociate cu consumul de medicamente antipsihotice. Medicamentele antipsihotice, inclusiv REXULTI, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu risc de aspirație.

potențial pentru tulburări Cognitive și motorii

REXULTI, ca și alte antipsihotice, are potențialul de a afecta judecata, gândirea sau abilitățile motorii. În 6 săptămâni, studiile clinice controlate cu placebo la pacienții cu MDD, somnolență (inclusiv sedare și hipersomnie)au fost raportate la 4% dintre pacienții tratați cu REXULTI+ADT, comparativ cu 1% dintre pacienții tratați cu placebo+ADT.

în 6 săptămâni, studiile clinice controlate cu placebo la pacienți cu schizofrenie, somnolența (incluzând sedare și hipersomnie) a fost raportată la 5% dintre pacienții tratați cu REXULTI, comparativ cu 3% dintre pacienții tratați cu placebo.

pacienții trebuie avertizați cu privire la funcționarea utilajelor periculoase, inclusiv a autovehiculelor, până când sunt în mod rezonabil siguri că tratamentul cu rexulti nu îi afectează în mod negativ.

informații de consiliere a pacientului

sfătuiți pacientul sau îngrijitorul să citească etichetarea pacientului aprobată de FDA (Ghid de medicamente).

gânduri și comportamente suicidare

sfătuiți pacienții și îngrijitorii să caute apariția suicidalității, în special la începutul tratamentului și când doza este ajustată în sus sau în jos și instruiți-i să raporteze aceste simptome furnizorului de asistență medicală .

dozare și Administrare

recomandă pacienților că REXULTI poate fi administrat cu sau fără alimente. Recomandati pacientilor cu privire la importanta urmatoarelor instructiuni de crestere a dozei .

sindromul neuroleptic malign (SNM)

consiliază pacienții cu privire la o reacție adversă potențial letală-sindromul neuroleptic malign (SNM) care a fost raportat în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Recomandați pacienților să contacteze un furnizor de servicii medicale sau să raporteze la camera de urgență dacă prezintă semne sau simptome ale SNM .

diskinezie tardivă

sfătuiți pacienții cu privire la semnele și simptomele tardivediskineziei și să contacteze furnizorul de servicii medicale dacă apar aceste mișcări anormale .

modificări metabolice

educați pacienții cu privire la riscul modificărilor metabolice, cumsă recunoască simptomele hiperglicemiei și diabetului zaharat și necesitatea monitorizării specifice, inclusiv glicemia, lipidele și greutatea .

jocurile de noroc patologice și alte comportamente Compulsive

recomandă pacienților și îngrijitorilor acestora posibilitatea de a experimenta impulsuri compulsive de a face cumpărături, impulsuri intense de a juca,impulsuri sexuale compulsive, alimentație excesivă și / sau alte impulsuri compulsive și capacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul tratamentului cu REXULTI. În unele cazuri, dar notall, îndemnurile au fost raportate că s-au oprit atunci când doza a fost redusă sau oprită.

leucopenie, neutropenie și agranulocitoză

recomandă pacienților cu un nivel scăzut de leucocite preexistent sau cu antecedente de leucopenie / neutropenie indusă de medicamente să li se monitorizeze CBC în timpul tratamentului cu REXULTI .

hipotensiune arterială ortostatică și sincopă

educați pacienții cu privire la riscul de ortostatichipotensie și sincopă, în special la începutul tratamentului și, de asemenea, în momentele de re-inițieretratament sau creșteri ale dozei .

expunerea la căldură și deshidratare

sfătuiți pacienții cu privire la îngrijirea adecvată în evitarea supraîncălzirii și deshidratării .

interferența cu performanța cognitivă și motorie

atenționează pacienții cu privire la desfășurarea activităților care necesită vigilență mentală, cum ar fi utilizarea utilajelor periculoase sau utilizarea unui autovehicul, până când sunt în mod rezonabil siguri că terapia cu REXULTI nu afectează în mod negativ capacitatea lor de a se angaja în astfel de activități .

medicamentele concomitente

recomandă pacienților să-și informeze furnizorii de servicii medicale despre orice modificare a prescripției lor actuale sau a medicamentelor fără prescripție medicală, deoarece există un potențial de interacțiuni semnificative clinic .

sarcina

recomandă pacienților că utilizarea rexulti în trimestrul al treilea poate determina simptome extrapiramidale și / sau de sevraj la un nou-născut și să anunțe furnizorul de asistență medicală cu o sarcină cunoscută sau suspectată. Recomandați paciențilorcă există un registru de expunere la sarcină care monitorizează rezultatele sarcinii înfemeile expuse la REXULTI în timpul sarcinii .

Toxicologie non-clinică

carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilității

carcinogeneza

studiile de carcinogenitate pe durata vieții au fost efectuate la șobolani ICRmice și SD. Brexpiprazolul a fost administrat pe cale orală timp de doi ani la șoareci masculi și femele, în doze de 0,75, 2 și 5 mg/kg și zi (de 0,9 până la 6,1 ori doza orală de 4 mg/zi, în funcție de suprafața corporală mg/m2) și la șobolani masculi și femele, în doze de 1, 3 și 10 mg/kg și respectiv 3, 10 și 30 mg/kg și zi (de 2,4 până la 24 și de 7,3 până la 73 ori doza orală de MRHD, masculi și femele). La șoarecii de sex feminin, incidența adenocarcinomului glandei mamare a fost crescută la toate dozele și incidența carcinomului adenosquamos a fost crescută la 2,4 și 6,1 ori. Nu a fost observată o creștere a incidenței tumorilor la șoarecii masculi. În studiul therat, brexpiprazolul nu a fost carcinogen la ambele sexe la doze de până la 73 de ori mai mari decât DMRO.

au fost observate modificări Proliferative și / sau neoplazice la nivelul glandelor mamare și hipofizare ale rozătoarelor în urma administrării cronice de medicamente antipsihotice și sunt considerate a fi prolactinmediate. Potențialul de creștere a nivelului seric de prolactină al brexpiprazolului a fost demonstrat atât la șoareci, cât și la șobolani. Relevanța pentru riscul uman a constatărilor tumorilor endocrine mediate de prolactină la rozătoare nu este cunoscută.

mutageneza

Brexpiprazolul nu a fost mutagen atunci când a fost testat în testul invitro bacterian de mutație inversă (testul Ames). Brexpiprazolul a fost negativ pentru activitatea clastogenă în testul in vivo al micronucleilor la șobolani și nu a fost toxic în testul in vivo/in vitro neprogramat al sintezei ADN la șobolani. Invitro cu celule de mamifere brexpiprazolul a fost clastogen, dar numai la doze care au determinat citotoxicitate. Pe baza unei ponderi a dovezilor, brexpiprazolul nu este considerat a prezenta un risc genotoxic pentru om.

afectarea fertilității

femelele de șobolan au fost tratate cu doze orale de 0,3, 3 sau 30 mg/kg și zi (0,7, 7,3 și de 73 ori mai mari decât DMDR pe cale orală în mg/m2) înainte de tomarea cu masculii netratați și continuarea concepției și implantării.Neregularitățile ciclului estrului și scăderea fertilității au fost observate la 3 și 30 mg/kg și zi. Durata prelungită a împerecherii și creșterea pierderilor de preimplantare au fostobservate la 30 mg/kg și zi.

șobolanii masculi au fost tratați cu doze orale de 3, 10 sau 100 mg/kg și zi (de 7,3, 24 și 240 de ori mai mari decât DMRO orală în mg/m2) Timp de 63 de zile înainte de împerechere cu femele netratate și pe parcursul celor 14 zile de împerechere. S-au observat diferențe în ceea ce privește durata indicilor de împerechere sau fertilitate la bărbați la orice doză de brexpiprazol.

utilizare la populații specifice

sarcina

Registrul expunerii la sarcină

există un registru al expunerii la sarcină care monitorizează rezultatele sarcinii la femeile expuse la REXULTI în timpul sarcinii. Pentru mai multe informații contactați Registrul Național de sarcină pentru antipsihotice Atipicela 1-866-961-2388 sau vizitați http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Rezumatul riscurilor

nu s-au efectuat studii adecvate și bine controlate cu REXULTI la femeile gravide pentru a informa riscurile asociate medicamentelor.Cu toate acestea, nou-născuții ale căror mame sunt expuse la medicamente antipsihotice, cum ar fiexulti, în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină sunt expuși riscului de extrapiramidalși/sau simptome de sevraj. În studiile asupra funcției de reproducere la animale, nu s-a observat teratogenitate în cazul administrării orale de brexpiprazol la șobolani gestanți și la iepuri în timpul organogenezei la doze de până la 73 și, respectiv, de 146 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO) de 4 mg/zi, în mg/m2. Cu toate acestea, atunci când șobolanilor gestanți li s-a administrat brexpiprazol în timpul perioadei de organogeneză prin lactație, numărul deceselor perinatale ale puilor a crescut la 73 de ori pe zi . Riscul de fond al defectelor majore la naștere și al avortului spontan pentru populația(populațiile) indicată (indicate) este necunoscut. În populația generală din SUA, riscul de fond estimat de defecte congenitale majore și avort spontan în SARCINI recunoscute clinic este de 2-4% și,respectiv, 15-20%.

considerații clinice

reacții adverse fetale/neonatale

simptome extrapiramidale și / sau de sevraj, incluzând agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie și tulburări de alimentație au fost raportate la nou-născuții ale căror mame au fost expuse la medicamente antipsihotice în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. Aceste simptomeau variat în severitate. Unii nou-născuți s-au recuperat în câteva ore sau zile fărătratament specific; alții au necesitat spitalizare prelungită. Monitorizarea nou-născuților pentru simptomele extrapiramidale și / sau de sevraj și gestionarea adecvată a simptomelor.

date

date animale

șobolanii gestanți au fost tratați cu doze orale de 3, 10 și 30 mg/kg și zi (de 7, 3, 24 și 73 de ori mai mari decât DMRO în mg/m2) de brexpiprazolîn timpul perioadei de organogeneză. Brexpiprazolul nu a fost teratogen și nu a provocat efecte adverse asupra dezvoltării la doze de până la 73 de ori mai mari decât DMRO.

iepurii gestanți au fost tratați cu doze orale de 10, 30 și 150 mg/kg și zi (49,146 și 730 de ori mai mari decât MRHD) de brexpiprazol în timpul perioadei de organogeneză. Brexpiprazolul nu a fost teratogen și nu a provocat efecte adverse asupra dezvoltării la doze de până la 146 de ori mai mari decât DMRO. Constatările privind scăderea greutății corporale, întârzierea osificării și creșterea incidenței variațiilor viscerale și scheletice au fost observate la fetuși la doze de 730 de ori mai mari decât DMR, o doză care a indus toxicitatea maternă.

într-un studiu în care șobolanilor gestanți li s-au administrat doze orale de 3, 10 și 30 mg/kg și zi (7.3, 24 și 73 de ori mai mare decât MRHD) în timpul perioadei de organogeneză și prin lactație, numărul de pui născuți vii a scăzut, iar decesele postnatale timpurii au crescut la o doză de 73 de ori mai mare decât MRHD.Afectarea alăptării de către baraje și greutatea scăzută la naștere și scăderea creșterii în greutate corporalăla pui au fost observate la 73 de ori, dar nu la 24 de ori, MRHD.

lactație

Rezumatul riscului

lactație nu s-au efectuat studii pentru evaluarea prezenței brexpiprazolului în laptele uman, a efectelor brexpiprazolului asupra sugarului alăptat sau a efectelor brexpiprazolului asupra producției de lapte.Brexpiprazolul este prezent în laptele de șobolan. Dezvoltarea și beneficiile pentru sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de Rexulti și orice efecte adverse potențiale asupra sugarului alăptat de la REXULTI sau de la starea maternă subiacentă.

utilizare pediatrică

siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici nu au fost stabilite. Antidepresivele au crescut riscul de gânduri suicidare șicomportamente la copii și adolescenți .

utilizare geriatrică

studiile clinice privind eficacitatea REXULTI nu au inclus pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste pentru a determina dacă răspund diferit față de pacienții mai tineri. În general, selectarea dozei pentru un vârstnicpacientul trebuie să fie precaut, de obicei începând de la capătul scăzut al dozăriigama, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale și cardiace, a bolilor concomitente și a altor terapii medicamentoase.

pe baza rezultatelor unui studiu privind siguranța, tolerabilitatea și farmacokinetica, farmacocinetica administrării orale o dată pe zi a brexpiprazolului (până la 3 mg / zi timp de 14 zile) ca terapie adjuvantă în tratamentul subiecților vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70 și 85 de ani, N=11) cu MDD a fost comparabilă cu cea observată la subiecții adulți cu MDD.

medicamentele antipsihotice cresc riscul de deces la vârstnicipacienții cu psihoză legată de demență. REXULTI nu este aprobat pentrutratamentul pacienților cu psihoză asociată demenței .

metabolizatorii lenți ai CYP2D6

se recomandă ajustarea dozei la metabolizatorii cunoscuți ai CYP2D6, deoarece acești pacienți au concentrații mai mari de brexpiprazol decât metabolizatorii normali ai CYP2D6. Aproximativ 8% din caucazieni și 3-8% din negrii/afro-americanii nu pot metaboliza substraturile CYP2D6 și sunt clasificați ca metabolizatori lenți (PM) .

insuficiență hepatică

reducerea dozei maxime recomandate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh 7). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh 7)au prezentat, în general, o expunere mai mare la brexpiprazol decât pacienții cu funcție hepatică normală . O expunere mai mare poate crește riscul reacțiilor adverse asociate REXULTI .

insuficiență renală

reducerea dozei maxime recomandate la pacienții cu insuficiență renală moderată, severă sau în stadiu terminal (CLcr<60 mL / minut).Pacienții cu insuficiență renală (CLcr<60 mL/minut) au prezentat o expunere mai mare la brexpiprazol decât pacienții cu funcție renală normală . Expunerea mai mare poate crește riscul reacțiilor adverse asociate REXULT .

alte populații specifice

nu este necesară ajustarea dozei de REXULTI pe baza sexului, rasei sau stării de fumat a pacientului .