cancerul de sân reprezintă 30% (252.710) din noile cazuri de cancer și 14% (40.610) SUA, conform statisticilor din 2017 . Cu excepția cazurilor de criză viscerală, standardul de îngrijire în cancerul de sân cu receptor hormonal pozitiv avansat (HR+) include terapia endocrină (ET) singură sau în combinație cu o terapie vizată . Cu toate acestea , mulți pacienți cu cancer de sân avansat nou diagnosticat progresează în decurs de un an de la tratamentul cu inhibitori de aromatază cu un singur agent, iar majoritatea dezvoltă în cele din urmă rezistență endocrină . Prin urmare, identificarea opțiunilor optime de tratament de primă linie care întârzie progresia bolii la pacienții cu cancer avansat local sau metastatic este critică .

opțiuni disponibile de primă linie

clasificarea studiilor ca „de primă linie” este adesea neclară, deoarece atât pacienții cu expunere anterioară la te adjuvant (neo), cât și pacienții naivi la ET sunt considerați ca primind tratament de primă linie pentru cancerul de sân avansat . Cu toate acestea, factori precum diferențele în biologia tumorii, abordările de tratament și inițierea și durata tratamentului anterior (dacă există) sunt considerații semnificative care informează deciziile de tratament . Pentru a întârzia rezistența endocrină, au fost dezvoltate mai multe terapii care vizează calea ciclinei D1/kinazei dependente de ciclină (CDK), inclusiv ținta la mamifere a inhibitorilor rapamicinei (mTOR), inhibitorilor fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/inhibitorilor protein kinazei B (AKT) și inhibitorilor CDK . Direcționarea căii CDK4/6 prin tratamentul cu inhibitori CDK4 / 6 în asociere cu letrozol a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără progresie (SFP) comparativ cu cea obținută cu ET cu un singur medicament în cancerul de sân HR+ de primă linie .

în prezent, trei inhibitori CDK4/6, palbociclib, ribociclib și abemaciclib, sunt aprobați de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) pentru utilizare ca terapie combinată de primă linie cu un inhibitor de aromatază în tratamentul HR+ / receptorul factorului de creștere epidermică umană 2-negativ (HER2 -) cancer de sân avansat sau metastatic. S-a demonstrat că acești inhibitori CDK4/6 îmbunătățesc semnificativ SFP mediană comparativ cu monoterapia endocrină și/sau placebo în studiile randomizate . Ribociclib este o moleculă mică biodisponibilă oral care inhibă selectiv CDK4 / 6, inhibând astfel fosforilarea proteinei retinoblastomului, care previne progresia ciclului celular și arestează ciclul celular în faza G1 . În 2017, ribociclib a fost aprobat de FDA din SUA pe baza rezultatelor din studiul monaleesa-2 de fază 3 la 668 de pacienți cu cancer de sân avansat (ClinicalTrials.gov NCT01958021), în care tratamentul cu ribociclib + Letrozol a îndeplinit obiectivul SFP (risc relativ (RR) = 0,56; interval de încredere 95% (IÎ) 0,43–0,72). Aprobarea inițială a FDA din SUA pentru palbociclib s-a bazat pe rezultatele studiului de fază 2 PALOMA-1 (NCT00721409), în care tratamentul cu palbociclib + Letrozol a dublat SFP comparativ cu letrozolul cu un singur agent (20,2 față de 10,2 luni, HR = 0,488, IÎ 95% 0,319–0,748, P = 0,0004) . În studiul randomizat (raport 2:1) de fază 3 PALOMA-2 (NCT01740427), SFP la pacienții tratați cu palbociclib + Letrozol a fost de 24,8 luni (IÎ 95% 22,1 până la estimabil) comparativ cu 14,5 luni (IÎ 95% 12,9–17,1) în grupul placebo + Letrozol (RR = 0,58; IÎ 95% 0,46–0,72; P < 0.001), iar rata beneficiului clinic (CBR) a fost de 84,9% față de 70,3% în cele două grupuri, respectiv . Aprobarea de primă linie a inhibitorului de abemaciclib + aromatază s–a bazat pe studiul randomizat de fază 3 MONARCH 3 (NCT02246621) în care inhibitorul de abemaciclib + aromatază a prelungit semnificativ SFP față de placebo + inhibitor de aromatază (SFP median: nu a fost atins față de 14,7 luni; RR = 0,54; IÎ 95% 0,41-0,72; P = 0,000021) . RCB a fost de 78,0% în grupul tratat cu abemaciclib față de 71,5% în grupul placebo. O altă opțiune de tratament de primă linie disponibilă pentru cancerul de sân avansat HR + include fulvestrant cu doză completă, un degradator selectiv al receptorilor de estrogen . În studiul randomizat, dublu-orb, de fază 3 FALCON la pacienți cu cancer de sân HR+, SFP a fost prelungit semnificativ cu tratamentul de primă linie fulvestrant 500 mg (n = 230) comparativ cu anastrozol (n = 232) (RR = 0,797; IÎ 95% 0,637–0,999; P = 0,0486), cu un SFP median de 16,6 luni față de 13,8 luni, respectiv .

rezultate generale din MONALEESA-2

MONALEESA-2 a fost un studiu internațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3, care a fost descris în detaliu anterior . Studiul MONALEESA-2 a fost realizat în conformitate cu orientările privind bunele practici clinice și cu prevederile Declarației de la Helsinki. Un total de 668 de pacienți, de la care a fost obținut consimțământul informat în scris, Au fost repartizați aleatoriu 1:1 pentru a primi oral fie ribociclib + Letrozol sau placebo + Letrozol și au fost stratificate în funcție de locul bolii (prezența sau absența metastazelor hepatice și/sau pulmonare) . Au fost incluse femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân HR+/HER2 avansat local sau metastatic cu leziune măsurabilă de la 1 la 1 (criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v1.1) sau de la 1 la 1 la 1 la 1 la 1 la 1 la 1 la 1 la 1 la unu la 1 la unu la 1 la unu la 1 la unu la 1 la unu la unu la unu la unu la unu . Au fost excluși pacienții cu orice tratament sistemic anterior pentru cancer mamar avansat (inclusiv ET sau chimioterapie), cancer mamar inflamator sau boală cardiacă activă sau antecedente de disfuncție cardiacă (interval QT corectat cu formula Fridericia (QTcF) > 450 ms). La analiza intermediară inițială (data limită a datelor, 29 ianuarie 2016), studiul a îndeplinit obiectivul principal al SFP. Pacienții din grupul de tratament cu ribociclib au prezentat un risc relativ de progresie cu 44% mai mic (P = 3,29 x,10-6) comparativ cu cei din grupul placebo. În grupul de tratament cu ribociclib, 195 de pacienți (58%) au rămas sub tratament față de 154 de pacienți (46%) din grupul placebo. SFP mediană a apărut la 14,7 luni în grupul placebo, dar nu a fost atinsă în grupul ribociclib datorită continuării tratamentului. CBR-urile au fost de 79,6% în grupul tratat cu ribociclib și de 72,8% în grupul placebo în populația cu intenție de tratament și de 80,1% și, respectiv, 71,8% la pacienții cu boală măsurabilă (P = 0,02 pentru ambele populații). Cele mai frecvente evenimente adverse (AEs) apărute la 20% din populația studiată au fost neutropenia, greața, infecțiile, oboseala, diareea, alopecia, leucopenia, vărsăturile, artralgia, constipația, cefaleea și bufeurile. Cele mai frecvente AEs de grad 3/4 (> 3%) au fost neutropenia, leucopenia, testele anormale ale funcției hepatice, infecțiile și vărsăturile. AEs care au dus la reducerea dozei de ribociclib a apărut la 50,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat ribociclib + Letrozol, comparativ cu 4.2% la pacienții care au primit placebo + Letrozol și întreruperea permanentă a ribociclib + Letrozol din cauza AEs a apărut la 7, 5% dintre pacienți. AE care a condus cel mai frecvent la reducerea dozei a fost neutropenia (n = 104/169 pacienți cu reducere a dozei datorată AE în grupul tratat cu ribociclib comparativ cu niciun pacient din grupul placebo). Decesele în timpul tratamentului, indiferent de cauzalitate, au fost raportate la trei pacienți (0,9%) tratați cu ribociclib + Letrozol comparativ cu un pacient (0,3%) tratat cu placebo + Letrozol. Cauzele de deces la pacienții care au luat ribociclib + Letrozol au fost boala progresivă, decesul (cauză necunoscută) și moartea subită (în cazul hipokaliemiei de gradul 3 și al prelungirii intervalului QT de gradul 2). Datele demografice ale populațiilor incluse în analizele subgrupului de MONALEESA-2 au fost bine echilibrate, iar durata mediană a studiului la toate subgrupurile a fost de 12 luni. Rezultatele medii ale SFP și CBR au favorizat grupul ribociclib în toate subgrupurile predefinite. Profilul de siguranță al ribociclib + Letrozol a fost similar în toate subseturile (Tabelul 1). Rezultatele unei a doua analize intermediare a supraviețuirii globale (data limită, 2 ianuarie 2017) a MONALEESA-2 au arătat că beneficiul SFP a fost menținut pentru ribociclib la 25,3 luni față de 16,0 luni pentru grupul placebo (RR = 0,568; IÎ 95% 0,457-0,704; P = 9,63 10-8), cu un beneficiu consistent al SFP la nivelul subgrupurilor de pacienți (Hortobagyi GN și colab. Rezultatele actualizate din MONALEESA-2, Un studiu de fază III al ribociclib + Letrozol de primă linie în cancerul de sân avansat cu receptori hormonali pozitivi, HER2-negativi. Poster prezentat la Reuniunea Anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică, Chicago, IL, SUA; 2-6 Iunie 2017) (Fig. 1). Cu toate acestea, această revizuire va discuta rezultatele din perioada-limită intermediară a datelor SFP (29 ianuarie 2016), cu excepția cazului în care se indică altfel.

analiza subgrupului MONALEESA-2 a SFP evaluate local. Data limită, 2 ianuarie 2017 (Hortobagyi GN și colab. Rezultatele actualizate din MONALEESA-2, Un studiu de fază III al ribociclib + Letrozol de primă linie în cancerul de sân avansat cu receptori hormonali pozitivi, HER2-negativi. Poster prezentat la Reuniunea Anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică, Chicago, IL, SUA; 2-6 iunie 2017). IC, ECOG PS Eastern cooperative Oncology Group performance status, er estrogen receptor, et endocrin therapy, exe exemestan, HR hormon receptor, nsai inhibitor de aromatază nesteroidiană, PFS progresie-free survival, PGR progesteron receptor, tam tamoxifen

vârstnici pacienți

se estimează că mai mult de 40% dintre pacienții cu cancer mamar au vârsta de 65 de ani . În comparație cu femeile mai tinere, cancerul de sân la femeile în vârstă (în vârstă de 65 de ani) a fost asociat cu un curs de boală mai puțin agresiv, o incidență mai mare a comorbidităților, o evitare mai mare a intervenției chirurgicale și o înrolare mai mică a studiului din cauza criteriilor de excludere sau a toxicității tratamentului . Acești factori, pe lângă capacitatea funcțională legată de vârstă și calitatea vieții, influențează deciziile de tratament.

la MONALEESA-2, 295 de pacienți (44%) au avut vârsta de 65 de ani, dintre care 150 de pacienți au fost randomizați pentru a primi ribociclib + Letrozol; restul pacienților au primit placebo + Letrozol. La pacienții < cu vârsta de 65 de ani, 184 au fost randomizați în grupul cu ribociclib și 186 au fost randomizați în grupul cu placebo. În general, caracteristicile inițiale au fost echilibrate între pacienții cu vârsta de 65 de ani și < 65 de ani, cu excepția unei proporții mai mari a scorurilor statusului de performanță ECOG de 1 în rândul pacienților vârstnici. Asocierea ribociclib + Letrozol a îmbunătățit semnificativ SFP comparativ cu placebo + Letrozol atât la pacienții cu vârsta de 65 de ani (RR = 0,608, IÎ 95% 0,394–0.937) și la pacienți < 65 ani (RR = 0,523, IÎ 95% 0,378–0,723; Fig. 2a, 1b). La pacienții cu vârsta de 65 de ani, valoarea mediană a SFP a fost de 18,4 luni în grupul placebo + Letrozol față de 13,0 luni la pacienții < 65 de ani. Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă la subgrupurile de pacienți cu vârsta de 65 de ani și < 65 de ani în grupul ribociclib + Letrozol. La pacienții cu vârsta de 65 de ani, rata de răspuns global (RRO) în grupul ribociclib comparativ cu grupul placebo a fost de 37% comparativ cu 31%, comparativ cu 44% comparativ cu 25% la pacienții < 65 de ani.

curbele Kaplan-Meier care prezintă rezultate SFP pentru pacienții a cu vârsta< 65 de ani, b pacienți cu vârsta de 65 de ani, c pacienți cu metastaze viscerale, d pacienți cu sarcină crescută a bolii și e pacienți cu boală de novo. IÎ interval de încredere, RR risc relativ, NR nu a fost atins, SFP supraviețuire fără progresia bolii

profilul de siguranță al ribociclib + Letrozol la pacienții cu vârsta de 65 de ani a fost similar cu cel observat la pacienții cu vârsta de 65 de ani < 65 din populația totală (tabelul 1) . AEs de grad 3/4 la nivelul sec 20% dintre pacienții din ambele brațe (ribociclib comparativ cu placebo) au fost neutropenie (la nivelul sec 65 ani, 60% comparativ cu 0%; < 65 ani, 59% comparativ cu 2%) și leucopenie (la nivelul sec 65 ani, 21% comparativ cu 1%; < 65 ani, 21% față de 1%); creșterea enzimelor hepatice de grad 3/4 a fost raportată la 9% față de 2% dintre pacienții cu vârsta de 65 de ani și 10% față de 3% dintre pacienții cu vârsta< 65 de ani. Întreruperea tratamentului din cauza AEs în grupul ribociclib + Letrozol a avut loc la 13% și 12% dintre pacienții cu vârsta de 65 de ani, respectiv < 65 de ani. Întreruperile dozei datorate AEs în grupul ribociclib au apărut la 71% dintre pacienții cu vârsta de 65 de ani și la 66% dintre pacienții cu vârsta < 65 de ani. Reducerile dozei datorate AEs în grupul ribociclib + Letrozol au apărut la 53% și 49% dintre pacienții cu vârsta de 65 de ani, respectiv < 65 de ani. Neutropenia a fost cea mai frecventă ea care a dus la întreruperea sau reducerea dozei în ambele grupuri. Intensitatea dozei de ribociclib a fost de 86% la pacienții cu vârsta de 65 de ani și de 90% la pacienții cu vârsta < 65 de ani. În grupul tratat cu ribociclib, 1 pacient în vârstă de 65 de ani, cu vârsta de 65 de ani, a prezentat QTcF prelungit de gradul 3 (> 500 ms). Datele solide ale SFP și o rată scăzută a reducerilor și întreruperilor dozei sugerează că ribociclib + Letrozol este o opțiune eficientă de tratament de primă linie, indiferent de vârstă.

boala viscerală

la MONALEESA-2, 393 pacienți (59%) au avut metastaze viscerale (inclusiv ficat, plămâni și / sau alte situsuri metastatice) (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016). Motivul principal pentru întreruperea tratamentului la ambele subgrupe de pacienți a fost progresia bolii la 28% față de 47% dintre pacienții cu boală viscerală (grupul ribociclib comparativ cu grupul placebo). Beneficiul tratamentului cu ribociclib + Letrozol a fost observat la pacienții cu metastaze viscerale (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016) (Fig. 2c). Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă (IÎ 95% 19,3 până nu a fost atinsă) în grupul tratat cu ribociclib și a fost de 13,0 luni (IÎ 95% 12,6–16,5) în grupul placebo (RR = 0,535; IÎ 95% 0,385–0,742). La pacienții cu metastaze de la 3 la 3 (sarcină mare a bolii; Fig. 2d), au fost observate rezultate comparabile (Verma s și colab. Ribociclib + Letrozol față de placebo + Letrozol la femeile aflate în postmenopauză cu RR+/HER2– cancer de sân avansat și o povară ridicată a bolii. Poster prezentat la conferința IMPAKT pentru cancerul de sân, Bruxelles, Belgia; 4-6 mai 2017). SFP mediană a fost de 19,3 luni (IÎ 95% 17,1 până la nerealizat) în grupul ribociclib + Letrozol comparativ cu 12,8 luni (IÎ 95% 9,8–16,5) în grupul placebo + Letrozol (RR = 0,456; IÎ 95% 0,298–0,700). Rata SFP la 12 luni a fost de 71,5% în grupul tratat cu ribociclib + Letrozol față de 53,5% în grupul tratat cu placebo + Letrozol. O analiză a celui mai bun răspuns global (BOR) pe RECIST v1.1 a arătat că 45% dintre pacienții din grupul ribociclib + Letrozol față de 35% din grupul placebo + Letrozol au avut un BOR de răspuns complet sau parțial.

tratamentul cu Ribociclib + Letrozol la pacienții cu metastaze viscerale a prezentat un profil de siguranță similar cu cel observat la întreaga populație, indiferent de povara bolii (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la Simpozionul San Antonio pentru cancerul de sân, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016; Verma s și colab. Ribociclib + Letrozol față de placebo + Letrozol la femeile aflate în postmenopauză cu RR+/HER2– cancer de sân avansat și o povară ridicată a bolii. Poster prezentat la conferința IMPAKT privind cancerul de sân, Bruxelles, Belgia; 4-6 mai 2017) (Tabelul 1). La pacienții cu sarcină scăzută a bolii, au fost necesare întreruperi și reduceri ale dozei pentru ribociclib (în grupul ribociclib + Letrozol) la 153 (77,7%) și, respectiv, 109 (55,3%) pacienți; pentru placebo (în grupul placebo + Letrozol), au fost necesare întreruperi și reduceri ale dozei la 79 (40, 3%) și, respectiv, 12 (6, 1%) pacienți (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016). Întreruperea tratamentului a fost raportată la 83 de pacienți (42%) din grupul tratat cu ribociclib și la 111 pacienți (57%) din grupul tratat cu placebo, dintre care 8% din grupul tratat cu ribociclib și 2% din grupul tratat cu placebo au fost legați de AEs. Cele mai frecvente AEs care au dus la întreruperea tratamentului în grupul tratat cu ribociclib au fost valori crescute ale alanin transaminazei (ALT; 4,6%), vărsături (4,1%), valori crescute ale aspartat transaminazei (AST; 2,5%) și greață (1,5%). În subgrupul cu sarcină ridicată a bolii, ea a fost cauza reducerii dozei de ribociclib la 50% dintre pacienți (comparativ cu 4% cu placebo) și a fost cauza întreruperii dozei la 74% și 11% dintre pacienții din grupul ribociclib și, respectiv, din grupul placebo (Verma s și colab. Ribociclib + Letrozol față de placebo + Letrozol la femeile aflate în postmenopauză cu RR+/HER2– cancer de sân avansat și o povară ridicată a bolii. Poster prezentat la conferința IMPAKT pentru cancerul de sân, Bruxelles, Belgia; 4-6 mai 2017). AEs frecvente în subsetul metastazelor viscerale sunt prezentate în tabelul 1. Neutropenia și leucopenia au fost cele mai frecvente AEs de grad 3/4, indiferent de povara bolii. Această subanaliză evidențiază faptul că ribociclib + Letrozol poate oferi un beneficiu clinic semnificativ pentru pacienții cu metastaze viscerale.

boala numai osoasă

cancerul de sân poate afecta negativ sănătatea osoasă a pacienților. Se estimează că cancerul de sân a metastazat la nivelul osului la aproximativ 65% până la 85% dintre pacienți în timpul cursului bolii . Osul reprezintă , de asemenea, primul loc de metastază pentru 26% până la 50% dintre pacienții cu cancer de sân metastatic și aproximativ 70% dintre pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic prezintă boală osoasă metastatică . În studiul MONALEESA-2, Rezultatele din subsetul bolii numai osoase (grupul ribociclib, n = 69; grupul placebo, n = 78) au fost similare cu cele din populația totală (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016). Numărul evenimentelor SFP a fost de 18 comparativ cu 32 în grupul tratat cu ribociclib + Letrozol comparativ cu grupul tratat cu placebo + Letrozol. SFP mediană la pacienții cu boală numai osoasă nu a fost atinsă comparativ cu 15,3 luni în grupul ribociclib + Letrozol comparativ cu grupul placebo + Letrozol (RR = 0,690; IÎ 95% 0,381–1,249). Un BOR cu răspuns complet sau parțial a fost observat la 10% dintre pacienții din grupul tratat cu ribociclib + Letrozol și la 4% din grupul tratat cu placebo + Letrozol.

Ribociclib + Letrozol la pacienții cu boală numai osoasă a avut un profil de siguranță în concordanță cu cel observat la întreaga populație (Burris HA și colab. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care prezintă metastaze viscerale sau boală numai osoasă: o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 6-10 decembrie 2016) (Tabelul 1). Cele mai frecvente AEs de grad 3/4 în grupul ribociclib + Letrozol (20% dintre pacienți) au fost neutropenia și leucopenia. Întreruperile datorate AEs în grupul ribociclib + Letrozol au fost raportate la un pacient pentru fiecare dintre următoarele AEs: valori crescute ale ALT, valori crescute ale AST, leziuni hepatocelulare, hepatotoxicitate, rigiditate articulară, depresie și boli pulmonare interstițiale. Au fost necesare întreruperi și reduceri ale dozei în grupul tratat cu ribociclib + Letrozol la 54 (78,3%) și 35 (50,7%) pacienți și în grupul tratat cu placebo + Letrozol la 30 (39,0%) și, respectiv, 3 (3,9%) pacienți. Rezultatele MONALEESA-2 sugerează că terapia asociată cu ribociclib și Letrozol poate ajuta la reducerea progresiei bolii la nivelul osului; cu toate acestea, aceste observații sunt într-o dimensiune mică a eșantionului și necesită o confirmare suplimentară în subgrupuri mai mari.

boala de novo

pacienții sunt clasificați ca având cancer de sân avansat de novo dacă prezintă cancer de sân avansat, dar nu au fost diagnosticați anterior cu un stadiu anterior de cancer de sân și nici nu au primit tratament anterior și au recidivat. Beneficiul tratamentului cu ribociclib + Letrozol a fost menținut la 227 de pacienți (34%) care au avut cancer de sân avansat de novo în studiul MONALEESA-2 . Tratamentul a fost întrerupt la 30% comparativ cu 43% dintre pacienții cu cancer de sân avansat de novo în grupurile cu ribociclib comparativ cu placebo. La pacienții cu cancer de sân avansat de novo, intensitatea mediană a dozei relative pentru placebo + Letrozol a fost de 100%; intensitatea dozei relative de ribociclib + Letrozol a fost menținută la 88%, în ciuda ajustării dozei.

supraviețuirea fără progresia bolii a fost prelungită la pacienții cu cancer de sân avansat de novo în grupul cu ribociclib comparativ cu grupul placebo (RR = 0,45; IÎ 95% 0,27-0,75) (Fig. 2e). Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul ribociclib vs 16.4 luni în grupul placebo. Rata SFP la 12 luni la pacienții cu cancer de sân avansat de novo a fost de 82% în grupul tratat cu ribociclib comparativ cu 66% în grupul tratat cu placebo. La toți pacienții cu cancer de sân avansat de novo, RRO (ribociclib comparativ cu placebo) a fost de 47% comparativ cu 34%, iar RCO a fost de 83% comparativ cu 77%. Dintre pacienții cu cancer de sân avansat de novo care au prezentat o boală măsurabilă la momentul inițial, RRO (ribociclib comparativ cu placebo) a fost de 56% comparativ cu 45%, iar RCO a fost de 82% comparativ cu 77% .

Ribociclib + Letrozol la pacienții cu cancer de sân avansat de novo au avut un profil de siguranță similar cu cel observat la întreaga populație (Tabelul 1) . Cele mai frecvente AEs de grad 3/4 (20% dintre pacienții cu cancer de sân avansat de novo; ribociclib comparativ cu placebo) au fost neutropenia (55% comparativ cu 1%) și leucopenia (21% comparativ cu 0); AST crescut de grad 3/4 a apărut la 6% dintre pacienții din grupul tratat cu ribociclib și niciunul din grupul tratat cu placebo. Incidența evenimentelor ALT crescute nu a fost raportată. Evenimentele Adverse au determinat reducerea dozei la 48% și 5% dintre pacienți și au determinat întreruperea dozei la 66% și, respectiv, 15% dintre pacienții din grupurile de tratament cu ribociclib și placebo. Neutropenia a fost cea mai frecventă AE care a dus la întreruperea sau reducerea dozei (49% dintre pacienții din grupul tratat cu ribociclib). Datele din MONALEESA-2 sugerează că ribociclib oferă beneficii clinice substanțiale în subgrupul de novo, cu un profil de siguranță similar cu cel al populației globale.

terapie anterioară

se estimează că aproximativ 20% până la 40% dintre pacienții care prezintă cancer de sân nemetastatic la diagnosticul inițial vor recidiva în cele din urmă și vor primi tratament ulterior pentru boala recurentă . Cu toate acestea, nu se cunoaște efectul tratamentului adjuvant anterior (neo)asupra răspunsului la terapia ulterioară . În MONALEESA-2, 220 de pacienți (66%) din grupul ribociclib + Letrozol și 221 de pacienți (66%) din grupul placebo + Letrozol au avut cancer de sân recurent. În general, un beneficiu SFP al ribociclib + Letrozol comparativ cu placebo + Letrozol a fost observat la pacienții cu cancer de sân recurent (RR = 0,60; IÎ 95% 0,45–0,81) . În plus, într-o analiză efectuată în setul de date actualizat (data cut-off, 2 ianuarie 2017), beneficiul SFP al tratamentului cu ribociclib a fost menținut indiferent de durata intervalului fără tratament (TFI) (Blackwell KL și colab. Tratamentul ulterior pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat cu receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ, care au primit ribociclib + Letrozol comparativ cu placebo + Letrozol în studiul Monaleesa-2 de fază III. Poster prezentat la Simpozionul San Antonio pentru cancerul de sân, San Antonio, TX, SUA; 5-9 decembrie 2017). Ribociclib + Letrozol s–a ameliorat SFP comparativ cu placebo + Letrozol la pacienții cu TFI 24 luni (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; RR = 0,455; IÎ 95% 0,296–0,701) și TFI > 24 luni (ribociclib, n = 85; placebo, N = 77; RR = 0,455 IÎ 95% 0,287-0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

supraviețuirea fără progresie a fost, de asemenea, analizată în funcție de tipul de terapie anterioară primită în setările adjuvante (neo) (întreruperea intermediară a SFP). În grupul cu ribociclib, 146 pacienți (44%) au avut anterior chimioterapie adjuvantă (neo) și 175 pacienți (52%) au avut anterior adjuvant (neo) et (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care au primit terapie adjuvantă anterioară (neo): o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la St.Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Austria; 15-18 martie 2017). În grupul placebo, 145 (43%) și 171 (51%) pacienți au avut anterior chimioterapie adjuvantă (neo)și, respectiv, adjuvant (neo) et. Au existat 74 de pacienți (37 în fiecare grup de tratament) care au primit o durată scurtă (14 zile) de letrozol sau anastrozol pentru cancer de sân avansat înainte de înrolare; 36 dintre acești pacienți au primit, de asemenea, anterior (neo)adjuvant ET (grupul ribociclib, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib a crescut semnificativ SFP comparativ cu placebo la pacienții cărora li s–a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (neo) (RR = 0,548; IÎ 95% 0,384–0,780) sau te (RR = 0,538; IÎ 95% 0,384-0.754)și la pacienții fără chimioterapie adjuvantă anterioară (neo) (RR = 0,548; IÎ 95% 0,373–0,806) sau ET (RR = 0,570; IÎ 95% 0,380–0,854) (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care au primit terapie adjuvantă anterioară (neo): o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la St. Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Austria; 15-18 martie 2017) (Fig. 3a, b). La pacienții cu chimioterapie adjuvantă anterioară (neo) sau ET, valoarea mediană a SFP (ribociclib comparativ cu placebo) a fost de 19,3 luni comparativ cu 13.0 luni pentru fiecare dintre aceste subgrupuri. Pentru pacienții cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă (neo)sau ET, valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul tratat cu ribociclib și a fost de 19,2 luni pentru subgrupurile placebo. Tratamentul anterior nu pare să influențeze răspunsul la ribociclib și Letrozol, pe baza similitudinilor la pacienții cu sau fără expunere anterioară la regimul de tratament. La pacienții cu chimioterapie adjuvantă anterioară (neo), RRO a fost de 38% în grupul cu ribociclib comparativ cu 24% în grupul cu placebo; RRO a fost de 43% și, respectiv, 30% în grupul cu ribociclib și, respectiv, placebo, la pacienții fără chimioterapie adjuvantă anterioară (neo). La pacienții cu ET adjuvant anterior (neo), RRO a fost de 38% în grupul tratat cu ribociclib și 26% în grupul tratat cu placebo; RRO a fost de 43% și, respectiv, 29% în grupul tratat cu ribociclib și placebo, la pacienții fără et adjuvant anterior (neo).

curbele Kaplan-Meier care prezintă rezultate SFP pentru pacienții A cu sau fără CT anterior și pacienții b cu sau fără ET anterior în MONALEESA-2. IÎ interval de încredere, chimioterapie CT, et terapie endocrină, RR risc relativ, NR nu a fost atins, SFP supraviețuire fără progresia bolii

profilul de siguranță al ribociclibului a fost în concordanță cu cel al altor subgrupe (Conte P et al. Ribociclib + Letrozol de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HR+/HER2 care au primit terapie adjuvantă anterioară (neo): o analiză de subgrup a studiului monaleesa-2. Poster prezentat la St.Gallen International Breast Cancer Conference, Viena, Austria; 15-18 martie 2017). Întreruperea dozei cauzată de evenimente adverse a apărut la 4% și, respectiv, 2% dintre pacienții din grupul tratat cu ribociclib sau placebo, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie și la 10% și 2% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Evenimentele Adverse au dus la întreruperea tratamentului la 9% comparativ cu 2% dintre pacienții cu ET anterior și, respectiv, la 6% comparativ cu 3% dintre pacienții fără ET anterior în grupul cu ribociclib comparativ cu grupul placebo. În general, constatările din subgrupul de pacienți cu tratament anterior sugerează că ribociclib este la fel de eficace la pacienții care au primit tratament anterior pentru cancer mamar avansat și la cei care nu au făcut acest lucru. Constatările oferă, de asemenea, un sprijin suplimentar pentru terapia de primă linie cu ribociclib în asociere cu letrozol pentru recurența bolii în timpul sau după chimioterapie Sau ET.

analizele subgrupului din studiile cu alți inhibitori CDK4/6 și fulvestrant

comparațiile directe ale rezultatelor eficacității între studii trebuie evitate, în general, din cauza diferențelor de proiectare a studiului care pot confunda interpretarea. Sunt disponibile date limitate din studiile cu inhibitori CDK4/6 palbociclib și abemaciclib, precum și fulvestrant, la pacienți cu cancer de sân avansat HR+/HER2. Analizele de subgrup ale PALOMA-1 au arătat că palbociclib + Letrozol a îmbunătățit, de asemenea, SFP median față de Letrozol în monoterapie în diferite subgrupe, cum ar fi pacienții vârstnici (pacienți cu vârsta de 65 de ani), pacienții cu carcinom ductal și lobular și pacienții cu metastaze numai la nivelul osului sau în situsurile viscerale sau în alte locuri . Cu toate acestea, dimensiunea generală a eșantionului studiului a fost mult mai mică (n = 165) decât MONALEESA-2, ceea ce face dificilă deducerea oricăror comparații semnificative. Datele privind eficacitatea diferitelor subseturi din PALOMA – 2 cu tratamentul cu palbociclib + Letrozol sunt limitate și se aliniază în cea mai mare parte cu eficacitatea generală a studiului . Datele din analizele subgrupului din MONARCH 3 arată beneficiul clinic al abemaciclib + inhibitor de aromatază nesteroidiană la majoritatea subgrupurilor de pacienți (Goetz MP și colab. Beneficiul abemaciclib în subgrupurile de prognostic: o analiză exploratorie a datelor combinate din studiile MONARCH 2 și 3. Prezentare orală la San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, SUA; 5-9 decembrie 2017). De remarcat, în aceste analize de subgrup exploratoriu nu s–a constatat nici un beneficiu SFP cu adăugarea de abemaciclib la pacienții cu TFI 36 luni (RR = 0,833; IÎ 95% 0,457-1,517); în comparație, pacienții cu TFI > 36 luni în MONALEESA-2 au avut un beneficiu SFP cu ribociclib + Letrozol (Blackwell KL și colab. Tratamentul ulterior pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân avansat cu receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ, care au primit ribociclib + Letrozol comparativ cu placebo + Letrozol în studiul Monaleesa-2 de fază III. Poster prezentat la Simpozionul San Antonio pentru cancerul de sân, San Antonio, TX, SUA; 5-9 decembrie 2017). Deși datele privind eficacitatea obținute cu majoritatea subseturilor din studiul FALCON au fost în concordanță cu populația totală și au demonstrat superioritatea fulvestrant, nu s–a observat niciun beneficiu SFP al fulvestrant vs anastrozol la pacienții cu metastaze viscerale (RR = 0,99; IÎ 95% 0,74-1,33), iar SFP median a fost mai scurt în grupul fulvestrant (13,8 luni față de 15,9 luni; P = 0,0092) . Astfel, rezultatele viitoare ale studiului ribociclib în asociere cu fulvestrant vor fi de interes pentru a deduce dacă combinația poate modifica aceste rezultate.