antagoniști ai receptorilor NMDA

NMDA este un receptor pentru glutamatul neurotransmițător excitator, care este eliberat cu stimuli periferici nocivi. Activarea receptorilor NMDA a fost asociată cu hiperalgezie, durere neuropată și funcționalitate redusă a receptorilor opioizi. Hiperalgezia și durerea neuropatică sunt rezultatul creșterii sensibilizării neuronilor spinali, ceea ce duce la un nivel sporit de durere. Funcția redusă a receptorilor opioizi este cauzată de o scădere a sensibilității receptorului opioid. La rândul său, această sensibilitate scăzută se traduce prin toleranță la opioide, deoarece pacienții vor necesita doze mai mari de opioide pentru a obține aceleași efecte terapeutice. Prin urmare, antagoniștii NMDA pot avea un rol în aceste domenii de gestionare a durerii.

există mai mulți antagoniști ai receptorilor NMDA disponibili: ketamină, metadonă, memantină, amantadină și dextrometorfan (Tabelul 1). Fiecare diferă în ceea ce privește nivelul de activitate pe receptorul NMDA. Ketamina este un antagonist puternic al NMDA, în timp ce ceilalți sunt blocanți ai receptorilor NMDA mai slabi. Severitatea și frecvența efectelor secundare depind de afinitatea pentru receptorul NMDA. La adulți, efectele adverse ale antagoniștilor NMDA sunt în principal reacții adverse ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv halucinații, amețeală, amețeli, oboseală, cefalee, senzație în afara corpului, coșmaruri și modificări senzoriale. Deoarece Ketamina este un antagonist puternic al NMDA, este mai puțin tolerabilă decât ceilalți antagoniști datorită unei incidențe mai mari a efectelor secundare, în special a halucinațiilor și a unei stări mentale disociative.

Ketamina

Ketamina s-a dovedit benefică în mai multe setări de durere. Într-un studiu clinic, adăugarea unei doze mici de ketamină IV la opioide comparativ cu opioidele singure postoperator după o intervenție chirurgicală abdominală majoră a produs o analgezie mai bună, mai puțină sedare și scăderea nevoii de morfină sau intervenția medicului pentru a gestiona durerea. Un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, controlat cu placebo, a fost, de asemenea, efectuat pentru a confirma rezultatele anterioare care au sugerat că ketamina a fost eficientă la pacienții cu cancer care au fost rezistenți la morfină. Fiecare dintre cei 10 pacienți înrolați a primit ketamină în doză de 0, 25 mg/kg, 0.50 mg/kg și placebo în 3 zile separate la cel puțin 2 zile în plus față de morfină. Rezultatele au arătat că ketamina a redus semnificativ durerea la ambele doze comparativ cu placebo. Pacienții care au primit 0, 5 mg/kg au avut un efect analgezic mai bun decât pacienții cu 0, 25 mg/kg (P <.05). Efecte adverse semnificative au apărut la patru pacienți care au prezentat halucinații și la doi pacienți care au prezentat o senzație neplăcută la care s-au referit ca „cap gol.”Pacienții au primit diazepam 1 mg pentru o inversare reușită a acestor efecte adverse ale SNC. Pacienții au prezentat somnolență semnificativă cu ambele doze de ketamină, deși a fost cea mai pronunțată la doza de 0, 5 mg/kg (P <.05).

într-un studiu prospectiv, multicentric, deschis, deschis, la 39 de pacienți, sa demonstrat că perfuzia de ketamină „burst” are un efect semnificativ asupra durerii legate de cancer la pacienții care au fost fie rezistenți la opioide, chiar și cu adăugarea de analgezice adjuvante, fie intoleranți la efectele adverse ale opioidelor. Ketamina Burst a fost definită ca o perfuzie subcutanată de scurtă durată (3-5 zile), începând cu o doză inițială de 100 mg/24 ore, apoi crescând la 300 mg/24 ore și 500 mg/24 ore în mod treptat dacă durerea pacientului a fost persistentă fără efecte secundare intolerabile. Ameliorarea durerii a fost analizată după tipul de durere (somatică, viscerală sau neuropatică). Acei pacienți cu mai mult de un tip de durere au analizat fiecare dintre durerile lor separat. Din 43 de dureri tratate la 39 de pacienți, 29 (67%) au prezentat o scădere de cel puțin 50% pe scala de evaluare verbală (0 = fără durere, 10 = cea mai gravă durere posibilă) susținută de o reducere semnificativă a consumului de opiacee pe parcursul a 24 de ore și/sau o mobilitate sau stare funcțională îmbunătățită. Doisprezece pacienți au raportat reacții adverse la nivelul SNC, inclusiv senzație de „distanțare”, halucinații, somnolență și amețeli.

metadonă

metadona este un alt antagonist NMDA care a fost studiat în ceea ce privește rezistența la opioide și durerea neuropată. S-a dovedit a fi o opțiune bună de utilizat ca opioid de înlocuire la pacienții care sunt slab controlați sau prezintă efecte adverse care limitează doza în timp ce se administrează alte opioide. La 80% dintre pacienții cu cancer cu durere necontrolată sau efecte secundare semnificative, metadona a demonstrat o reducere a durerii și a efectelor adverse după trecerea de la morfină la metadonă.

metadona a demonstrat, de asemenea, eficacitate la pacienții cu durere neuropată refractară. Într-un studiu dublu orb, randomizat, controlat, încrucișat, efectuat la 18 pacienți care nu au răspuns la regimurile analgezice tradiționale pentru durerea lor neuropată cronică, 10 mg de două ori pe zi metadonă orală a arătat o ameliorare semnificativă statistic a durerii în intensitatea maximă a durerii (P = .013), intensitatea medie a durerii (P = .020) și ameliorarea durerii (P = .015) în comparație cu placebo. Metadona la 5 mg de două ori pe zi a arătat, de asemenea, o îmbunătățire analgezică a intensității maxime a durerii și a ameliorării durerii; cu toate acestea, nu a atins o semnificație statistică. Șase pacienți s-au retras din studiu din cauza evenimentelor adverse, inclusiv greață, vărsături, amețeli, transpirații și dezorientare cu dureri de cap severe. Alții care au finalizat studiul au raportat doar efecte adverse ușoare-tomoderate.

Gagnon et al a efectuat un studiu cu metadonă în tratamentul durerii neuropatice la 18 pacienți care fie nu au primit opioide pentru durerea lor, fie au primit o doză zilnică de opioide nu mai mare de un echivalent de 120 mg morfină orală din cauza efectelor secundare care au împiedicat creșterea ulterioară a dozei. Dozele de metadonă au fost inițiate între 2 mg și 5 mg de trei ori pe zi, în funcție de vârstă și au fost crescute treptat până la o doză stabilă, pe baza răspunsului clinic și a efectelor adverse. Metadona 2 mg la fiecare 4 până la 6 ore a fost permisă pentru durere intensă, după cum a fost necesar. Pacienții au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 106 zile (16 până la 466 zile). Toți pacienții au prezentat o îmbunătățire a scalei lor analogice vizuale (VAS; 0-10 cm, Unde 0 = fără durere și 10 = cea mai gravă durere posibilă) scorurile durerii cu tratamentul cu metadonă. Deviația standard medie de pretratare a sav-ului de la sec. 7,7 la sec. 1,5 cm și a scăzut la 1,4 la sec.1.7 cm când se administrează metadonă (P <.0001). Nouă din 18 (50%) nu au avut deloc dureri în timp ce se aflau într-o doză stabilă de metadonă. Din cei 13 pacienți care au avut alodinie ca parte a durerii neuropatice, 9 (70%) au prezentat rezoluție completă (fără alodinie detectabilă clinic) și 4 (30%) au avut rezoluție parțială (alodinie în <50% din suprafața). Dintre cei 8 pacienți care au avut dureri de fotografiere, toți 8 (100%) au raportat controlul simptomelor cu o doză stabilă de metadonă. Efectele secundare au inclus somnolență ușoară și greață care a fost tranzitorie, împreună cu constipație care a fost rezolvată cu laxative. din păcate, metadona este adesea dificil de utilizat, având în vedere timpul său de înjumătățire lung și variabil de aproximativ 8 până la 59 de ore, monitorizarea ECG necesară pentru o posibilă prelungire a QTc și multe interacțiuni medicamentoase cu alți agenți de prelungire a QTc, precum și inhibitorii CYP3A4 și CYP2D6. În plus, conversia opioidelor este dificilă, deoarece metadona crește potența odată cu creșterea dozelor de morfină. Prin urmare, nu poate fi găsit un raport unic pentru dozarea echianalgezică între morfină și metadonă.

Memantina

alți antagoniști ai receptorilor NMDA, cum sunt memantina, amantadina și dextrometorfanul, au prezentat rezultate mixte în durerea neuropată. Memantina are un profil sigur al efectelor secundare și un debut rapid al acțiunii; cu toate acestea, într-un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, în care memantina a fost administrată la un grup de 19 pacienți cu durere cronică datorată leziunilor nervoase după o intervenție chirurgicală, nu a existat nicio diferență în reducerea durerii cu memantină comparativ cu placebo. În plus, un studiu cu memantină la pacienți cu neuropatie senzorială asociată HIV nu a prezentat rezultate pozitive.

amantadina

amantadina este un alt medicament care a prezentat rezultate mixte în studiile clinice. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a fost efectuat la 15 pacienți cu cancer care au avut dureri neuropatice chirurgicale. Într-o ordine randomizată, pacienții au primit o perfuzie de 200 mg de amantadină sau placebo la 1 săptămână unul de celălalt. Durerea spontană și evocată au fost măsurate cu 48 de ore înainte, în timpul și după tratament. În medie, a existat o reducere a durerii cu 85% cu amantadină față de 45% cu placebo (P = .009) la sfârșitul perfuziei. Când s-a comparat intensitatea medie a durerii cu 48 de ore înainte și după tratament, amantadina a avut o reducere cu 31% a durerii (P = .006), în timp ce placebo a arătat o reducere nesemnificativă a durerii de 6% (P = .40).

spre deosebire de aceste rezultate pozitive, Fukui și colab au efectuat un studiu al amantadinei la 19 pacienți care nu au răspuns la tratamentele convenționale pentru durerea neuropatică, inclusiv anticonvulsivante, antidepresive și blocuri nervoase. Pacienților li s-a administrat amantadină orală 100 mg/zi timp de 1 săptămână și a fost crescută treptat la 200 mg/zi. Rezultatele au arătat reducerea durerii la doar 2 (10,5%) din cei 19 pacienți. Efectele Adverse au fost observate la 52,6% dintre pacienți, incluzând uscăciunea gurii, somnolență, halucinații, excitație, iritație, amețeli, dischinezie și căderea părului.

dextrometorfan

frecvent întâlnite în medicamente tuse OTC, dextrometorfan a fost, de asemenea, revizuite pentru utilizarea sa în durerea neuropatică. Într-un studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 15 pacienți cu durere neuropatică au primit 270 mg dextrometorfan și placebo în ordine aleatorie, separate printr-o perioadă de spălare de 1 săptămână. Rezultatele au arătat o reducere cu 30% a durerii după o singură doză de dextrometorfan comparativ cu placebo. După 1, 5 ore și 2, 5 până la 4 ore de la momentul medicației, a existat o diferență semnificativă statistic în reducerea durerii dextrometorfanului față de placebo (P <.05 și P <.002, respectiv). Reacțiile adverse au inclus amețeli, somnolență, tulburări de vedere și bufeuri; niciuna nu a fost severă.

deoarece dextrometorfanul este metabolizat prin CYP2D6 la metabolitul activ dextrorfan, au fost comparați și metabolizatorii rapizi comparativ cu cei lenți. Pacienții care au fost metabolizatori extensivi ai dextrometorfanului au prezentat analgezie mai bună decât metabolizatorii slabi. S-a concluzionat că dextrometorfanul are potențial în tratamentul durerii neuropatice, dar sunt necesare studii mai ample pentru a valida utilizarea acestuia.