accident vascular cerebral, care afectează mai mult de 500 000 de americani pe an, reprezintă a treia cauză cea mai frecventă de deces și spitalizare. La începutul anilor 1990, au fost inițiate 3 studii randomizate mari pentru a testa ipoteza că tromboliza cu activator de plasminogen tisular recombinant intravenos (rtPA) în accident vascular cerebral ischemic acut ar putea restabili fluxul sanguin și îmbunătăți rezultatul pacientului. În studiul Institutului Național de tulburări neurologice (NINDS), pacienții cu accident vascular cerebral ischemic au fost tratați în decurs de 3 ore de la debutul accidentului vascular cerebral fie cu 0, 9 mg/kg rtPA (alteplază), fie cu placebo.1 studiul european cooperativ privind accidentul vascular cerebral acut (ECASS 1) a tratat pacienți înrolați între 0 și 6 ore după debut cu 1,1 mg/kg rtPA.2 studiul nostru, terapia trombolitică în studiul AVC ischemic acut din Statele Unite, a evaluat pacienții tratați cu 0,9 mg/kg tratați în decurs de 6 ore de la debut. Acest studiu sponsorizat de Genentech a fost planificat să se desfășoare concomitent cu studiul NINDS, cu scopul de a evalua dacă rtPA a fost benefic atunci când a fost administrat până la 6 ore după debutul simptomelor. Beneficiul absolut semnificativ de 11% până la 15% care favorizează rtPA în studiul NINDS a dus la aprobarea FDA în iunie 1996 pentru pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut care au fost tratați în decurs de 3 ore de la debutul simptomelor. Întrebarea dacă un pacient trebuie tratat cu rtPA >la 3 ore după debut a rămas fără răspuns.

obiectivele acestui studiu de fază II au fost evaluarea eficacității (măsurată prin îmbunătățirea rezultatelor clinice și reducerea dimensiunii infarctului) și siguranța relativă a 0,9 mg / kg rtPA (alteplază; Genentech, Inc) comparativ cu placebo la pacienții cu AVC ischemic acut tratați între 0 și 6 ore după debutul AVC. Acest articol raportează rezultatele celor 141 de pacienți înrolați în partea a a studiului între August 1991 și octombrie 1993.

subiecți și metode

studiul privind terapia trombolitică în AVC ischemic acut a început pentru prima dată în August 1991 și a fost inițial conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța rtPA intravenoasă (alteplază) administrată între 0 și 6 ore de la debutul simptomelor la pacienții cu AVC ischemic acut. În octombrie 1993, înscrierea a fost oprită în urma unei analize intermediare din cauza preocupărilor Comitetului de monitorizare și Siguranță a datelor (DMSB) în grupul de 5 până la 6 ore. În decembrie 1993 s-a decis reluarea procesului ca o „parte B” separată, reflectând o nouă fereastră de timp (0 până la 5 ore) și noi puncte finale ale studiului. Pacienții înrolați în „partea a” inițială au fost considerați a fi într-un studiu separat în scopuri de analiză și raportare. Compania și anchetatorii au rămas orbiți de rezultatele pacienților din partea a până în februarie 1999, când a fost raportată partea B a studiului. Cei 142 de pacienți înrolați în partea A sunt prezentați în acest articol; cei 617 pacienți din partea B sunt raportați într-o publicație separată.3

acesta a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo. Înscrierea s-a bazat pe criterii clinice și CT; angiografia nu a fost necesară. Studiul, sponsorizat de Genentech, Inc, a fost realizat la 42 de centre din America de Nord. Înscrierea a fost inițial planificată să fie de 150 de pacienți pe grup de tratament, pentru un total de 300 de pacienți. Toți anchetatorii au fost obligați să fie certificați în National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),4 în conformitate cu liniile directoare NIH, prin utilizarea unei casete video standard de instruire.5 pacienți au fost randomizați (1:1) și tratat fie cu rtPA (0,9 mg/kg), fie cu placebo. Toți pacienții sau reprezentanții lor legali au semnat un consimțământ informat aprobat de Comitetul de evaluare instituțională al fiecărui site de studiu.

criteriile de înscriere au inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 79 de ani care au prezentat un diagnostic clinic de accident vascular cerebral care a provocat un deficit neurologic măsurabil și care au putut primi medicamentul de studiu în decurs de 6 ore de la debutul definit al simptomelor. O scanare CT care exclude hemoragia intracerebrală (ICH) a fost necesară înainte de randomizare. Cu toate acestea, nu a existat nicio excludere pentru semnele de infarct precoce pe teritoriul arterei cerebrale medii. O listă completă a criteriilor de includere și excludere este prezentată în tabelul 1.

pacienții au fost randomizați, urmând un cod central de randomizare, prin utilizarea unei randomizări blocate stratificate pe Centru Clinic. Nimeni de la locul local nu a fost conștient de sarcinile grupului de pacienți. Medicamentul de studiu a constat din pulbere liofilizată albă, nedistinguibilă între grupuri, care a fost reconstituită cu apă sterilă. Medicamentul de studiu reconstituit 0.9 mg / kg (nu mai mult de 90 mg în total) s-au administrat în bolus intravenos 10% Timp de 1 până la 2 minute printr-o linie dedicată, urmată imediat de o perfuzie de 60 de minute din doza rămasă. Administrarea de heparină, anticoagulante orale, agenți antiplachetari sau alți agenți hemorheologici a fost interzisă în primele 24 de ore de la finalizarea medicamentului studiat. După 24 de ore, utilizarea heparinei intravenoase sau a altor medicamente antitrombotice a fost la discreția anchetatorilor locali.

estimarea dimensiunii eșantionului pentru punctul final primar NIHSS (o îmbunătățire în 4 puncte sau o recuperare completă în ziua 30) s-a bazat pe un test de proporții cu 2 eșantioane. S-a presupus că grupul placebo are o rată de îmbunătățire de 30%. Pe baza acestei ipoteze, 300 de pacienți ar fi obligați să detecteze o rată a punctului final primar de 47% în grupul rtPA, cu un nivel de 0,05 și o putere de 90%. Au fost planificate 3 analize de siguranță și inutilitate la aproximativ 75, 150 și 225 de pacienți. Studiul a fost oprit pe baza unei analize intermediare de siguranță de către DMSB în octombrie 1993 „din cauza preocupărilor de siguranță în grupul de 5 până la 6 ore.”

pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru dezvoltarea oricăror simptome neurologice sau complicații hemoragice. Un examen fizic NIHSS și general a fost completat de investigatori certificați la momentul inițial, la 120 de minute, 24 de ore și la 7, 30 și 90 de zile de la inițierea medicamentului de studiu; indicele Barthel, scala Rankin modificată și evaluările rezultatelor Glasgow au fost efectuate în zilele 30 și 90. Semnele vitale au fost obținute pe oră în primele 24 de ore. După inițierea medicamentului de studiu, tensiunea arterială a fost menținută la <185/110 mm Hg în urma unui algoritm de tratament care a inclus măsuri agresive, dacă a fost necesar. O scanare CT cerebrală necontrast a fost efectuată la momentul inițial, la 24 la 6 ore (sau mai devreme în cazul deteriorării clinice) și la 30 la 7 zile după perfuzia medicamentului de studiu pentru evaluarea ICH, a semnelor infarctului și a mărimii infarctului. Pentru a evita potențiala dezlegare, examenele clinice la 30 și 90 de zile au fost efectuate de o persoană care nu a fost prezentă în timpul administrării medicamentului de studiu și nu a văzut pacientul în primele 24 de ore.

gestionarea și analiza datelor au fost efectuate de sponsor. Tot personalul de la fiecare loc de studiu și de la Genentech implicat în efectuarea și monitorizarea studiului a fost orbit de codurile medicamentului de studiu. Variabilele principale ale rezultatului eficacității au fost îmbunătățirea clinică, măsurată printr-o scădere de 4 puncte la NIHSS sau rezoluția completă a simptomelor de la momentul inițial la 24 de ore și de la momentul inițial la 30 de zile, și volumul infarctului cerebral măsurat prin tomografie în ziua 30. Punctele finale secundare au inclus mortalitatea în ziua 90 și recuperarea funcțională în zilele 30 și 90 măsurate cu scorurile mediane ale indicelui Barthel6 și ale scalei Rankin modificate.7 o listă completă a variabilelor de rezultat pentru studiu este prezentată în tabelul 2.

deși nu au făcut parte din analizele originale ale studiului, pentru acest raport au fost adăugate 2 teste post-hoc „recuperare completă”. Acestea includ procentul de pacienți la 90 de zile care au obținut (1) un scor Barthel Index de 95 și (2) un scor NIHSS de 1. Aceste rezultate permit compararea directă cu rezultatele studiului NINDS, deoarece acestea au fost unele dintre punctele finale de eficacitate utilizate în studiul respectiv.1

parametrii de siguranță au inclus mortalitatea globală, ICH asimptomatică, ICH simptomatică, ICH letală și alte evenimente adverse grave (SAE). Cauzele decesului au fost evaluate de investigatorul local. Toți pacienții care au murit și au avut orice tip de ICH au fost examinați în mod continuu de către orbit independent data safety monitoring board (DMSB).

statistici

datele au fost introduse și verificate dublu cu sistemul de gestionare a bazelor de date Informix. SAS (Sas, Inc) a fost utilizat pentru a efectua analiza statistică. Toate testele de semnificație au fost efectuate pe două fețe la nivelul de semnificație 0,05. Rezultatele se bazează pe metoda” ultima observație reportată”, moartea având în vedere cel mai slab scor de rezultat la toate măsurile. Diferențele în caracteristicile de bază au fost determinate cu testele t pentru variabile continue și cu testul de la 7ct2 pentru Categorii. Punctele finale de eficacitate au fost testate prin utilizarea unui test binomial cu 2 eșantioane ajustat pentru diferențele de bază, dacă este necesar. Diferența dintre ICH și SAEs între grupuri a fost comparată cu testul exact Fischer.

rezultate

Din August 1991 până în octombrie 1993, un total de 142 de pacienți au fost înrolați în partea A în 41 de locuri. Înscrierea a fost lentă din cauza ferestrei de timp acute și a lipsei echipelor de accident vascular cerebral stabilite la începutul anilor 1990. Toți pacienții randomizați au fost incluși în analiza intent-to-treat (ITT). Grupurile au fost bine corelate în funcție de caracteristicile inițiale, inclusiv vârsta, procentul masculin și NIHSS inițial (media de 13 pentru ambele grupuri) (vezi Tabelul 3). Timpul mediu până la tratament a fost de 4 ore 17 minute pentru placebo și 4 ore 24 minute pentru rtPA. Doar 17% dintre pacienții cu placebo și 14% dintre pacienții cu rtPA au fost tratați în <3 ore, în timp ce 34% dintre pacienții cu placebo și 31% dintre pacienții cu rtPA au fost tratați între 5 și 6 ore. Grupurile au fost, de asemenea, potrivite pentru antecedente de fumat, hipertensiune arterială, boli cardiace, fibrilație atrială și accident vascular cerebral anterior. Un procent semnificativ mai mare de pacienți din grupul placebo au fost diabetici.

rezultate de eficacitate

rezultatele analizei de eficacitate pentru populația ITT sunt prezentate în tabelul 4. Pentru primele puncte finale primare (îmbunătățirea NIHSS în 4 puncte), un procent mai mare de pacienți cu rtPA a avut o îmbunătățire în 4 puncte la 24 de ore (placebo 21%, rtPA 40%; P=0, 02); cu toate acestea, acest efect precoce a fost inversat cu 30 de zile, mai mulți pacienți cărora li s-a administrat placebo prezentând o îmbunătățire în 4 puncte (75%) comparativ cu pacienții tratați cu rtPA (60%, P=0, 05). Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește volumul leziunii CT în ziua 30, ambele grupuri prezentând variații mari: placebo 64 xtc74 cm3 față de rtPA 45 xtc54 cm3 (P=0,17). De asemenea, nu s-au observat beneficii ale tratamentului pentru niciunul dintre rezultatele funcționale secundare planificate la 30 și 90 de zile, pacienții cărora li s-a administrat placebo având de fapt un scor Rankin median mai mic (mai bun) (vezi Tabelul 4).

pentru a oferi o comparație directă cu rezultatele studiului NINDS rtPA au fost efectuate mai multe analize post-hoc „recuperare excelentă” (scoruri de 0 și 1).1 în aceste teste, un procent mai mare de pacienți cu rtPA au avut un rezultat excelent la NIHSS în ziua 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0, 04 prin testul post-hoc necorectat), dar nu în ziua 90. Acest lucru, împreună cu constatările NIHSS de 24 de ore în 4 puncte, sugerează că tratamentul rtPA produce un număr mai mare de cazuri cu recuperări neurologice timpurii și dramatice. În schimb, nu s-a observat niciun beneficiu în ceea ce privește evaluările post-hoc ale rezultatelor funcționale post-hoc „recuperare excelentă” utilizând indicele Barthel. Cu toate acestea, deoarece studiul nu a fost alimentat pentru a detecta diferențele cu privire la aceste variabile de „recuperare excelentă”, aceste rezultate pot reflecta o eroare de tip II.SAE pentru populația ITT sunt prezentate în tabelul 4. Apariția ICH a fost determinată printr-o scanare CT la 24 de ore de la 6 ore, deși a fost inclusă și orice ICH detectat prin repetarea CT în primele 10 zile. Determinarea dacă ICH a fost asimptomatică sau simptomatică a fost făcută de investigatorul principal local, care a fost orb la grupul de tratament. Tratamentul cu rtPA a crescut rata ICH asimptomatică și simptomatică: asimptomatică 4,3% față de 12,7, simptomatică 0,0% față de 11,3%. Rata mortalității la 30 și 90 de zile a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu rtPA: 30 de zile, 4,2% cu placebo, 18,3% cu rtPA (P=0,008); 90 de zile, 7,0% cu placebo, 22,5% cu rtPA (P=0,009; vezi Tabelul 4).

studiul a fost oprit de DMSB din cauza problemelor de siguranță în grupul de 5 până la 6 ore. Tabelul 5 prezintă rezultatele pentru subgrupul de pacienți de 5 până la 6 ore. Rata ICH simptomatică și ratele mortalității de 30 și 90 de zile au fost mai mari cu tratamentul cu rtPA decât cu placebo, iar ratele în grupul rtPA de 5 până la 6 ore au fost mai mari decât ratele rtPA corespunzătoare din studiu în ansamblu. Cu toate acestea, aceste rezultate crescute ale SAE în grupul rtPA de 5 până la 6 ore ar fi putut fi confundate de un dezechilibru inițial al numărului de pacienți cu accidente vasculare cerebrale severe. În grupul cu durata cuprinsă între 5 și 6 ore, doar 8% (2/24) dintre pacienții cărora li s – a administrat placebo au avut un NIHSS >20 la momentul inițial, comparativ cu 23% (5/22) dintre pacienții cu rtPA (P<0, 05). În studiul global, pacienții cu un NIHSS de >20 au prezentat rate crescute ale ICH și rezultate foarte slabe (vezi Tabelul 6). La pacienții cu NIHSS >20, a existat o rată de ICH simptomatică de 38% și o rată de mortalitate de 100% de 90 de zile cu tratament rtPA. Dacă pacienții cu 5 până la 6 ore sunt excluși, rata ICH simptomatică la pacienții rămași de la 0 la 5 ore este de 8,2%.

discuție

Acest studiu nu a găsit un beneficiu al terapiei cu rtPA intravenoasă pentru pacienții cu accident vascular cerebral ischemic atunci când tratamentul a fost inițiat între 0 și 6 ore de la debutul simptomelor. În ceea ce privește rezultatele neurologice și funcționale primare sau secundare planificate la 30 și 90 de zile, fie nu au existat diferențe între grupuri, fie grupul placebo a avut o recuperare mai bună. Deoarece studiul a fost oprit înainte de înrolarea numărului planificat de pacienți, aceste rezultate privind eficacitatea pot fi confundate de numărul mic de pacienți care produc o eroare de tip II. Tratamentul cu rtPA a fost asociat cu o creștere semnificativă a ratei ICH simptomatice și a mortalității. Cu toate acestea, deoarece <15% dintre pacienți au fost tratați cu rtPA în decurs de 3 ore în acest studiu, aceste rezultate se aplică numai pacienților tratați dincolo de fereastra de 3 ore aprobată de FDA. Există unele dovezi că un număr mai mare de pacienți au prezentat o îmbunătățire timpurie majoră cu rtPA, prin faptul că procentul de pacienți cu o recuperare excelentă pe NIHSS (scor de 0 sau 1) a fost semnificativ mai mare în ziua 30 cu tratament cu rtPA. Cu toate acestea, acest efect benefic a fost compensat de creșterea ICH simptomatică și a ratelor mortalității la populația globală cu tratament cu rtPA (vezi Figura 1).

compararea rezultatelor acestui studiu cu studiul NINDS sub 3 ore rtPA arată că pacienții din studiul nostru au avut accidente vasculare cerebrale mai ușoare, cu un scor NIHSS median de 11 comparativ cu 14 în studiul NINDS. Acest lucru explică probabil rata mai scăzută a mortalității în grupul placebo observată în studiul nostru (7%, față de 21% în studiul NINDS). Ratele de recuperare spontană în grupurile placebo au fost ușor mai mari în studiul nostru comparativ cu studiul NINDS; de exemplu, indicele Barthel >95 49% față de 38% la 3 luni. Compararea grupurilor tratate cu rtPA în cele 2 studii arată că rata ICH simptomatică a fost aproape dublă în studiul nostru (11%, comparativ cu 6% în studiul NINDS), în timp ce mortalitatea a fost ușor mai mare în studiul nostru (23% față de 18%). Faptul că studiul nostru a implicat pacienți cu accident vascular cerebral mai ușor poate confunda aceste rezultate: dacă am fi avut pacienți cu accident vascular cerebral mai sever, este posibil ca rata noastră de ICH simptomatică să fi fost și mai mare. Diferența majoră dintre studii a fost timpul tratamentului, doar 15% dintre pacienții din studiul nostru primind rtPA în <3 ore.

studiul nostru a fost finalizat în 1993, iar rezultatele au rămas necunoscute până în acest an. Ca atare, oferă o oportunitate de a vedea cum s-a schimbat metodologia studiului AVC în ultimul deceniu. La începutul anilor 1990, multe studii de accident vascular cerebral foloseau o schimbare de 4 puncte în NIHSS ca punct final primar. În calculele de putere pentru acest studiu, sa estimat că aproximativ 30% dintre pacienții placebo ar atinge acest nivel de recuperare. Cu toate acestea, după cum ilustrează studiul nostru, un procent mult mai mare de pacienți atinge spontan acest grad de îmbunătățire, 75% din grupul nostru placebo îndeplinind aceste criterii la 30 de zile. Această rată ridicată de recuperare spontană este probabil să producă o eroare de tip II, cu excepția cazului în care un număr prohibitiv de mare de pacienți este utilizat într-un studiu. Studiul nostru ilustrează, de asemenea, că momentul punctului final de eficacitate este, de asemenea, important. Folosind criteriul de îmbunătățire în 4 puncte NIHSS, am găsit un beneficiu în favoarea rtPA la 24 de ore; cu toate acestea, un efect negativ semnificativ al tratamentului pentru tratamentul rtPA a fost observat la 30 de zile cu același punct final. În mod clar, o terapie de succes trebuie să producă efecte benefice care sunt încă prezente la momente ulterioare. Procesul nostru și alții au încercat, de asemenea, să utilizeze determinarea mărimii infarctului ca punct final principal. După cum s-a observat în acest studiu, variabilitatea ridicată a dimensiunii accidentului vascular cerebral clinic este probabil să producă o eroare de tip II, cu excepția cazului în care se utilizează un număr mare de pacienți. Pentru a evita aceste probleme, studiile ulterioare au adoptat un criteriu neurologic mai strict punct final: de exemplu, o „recuperare excelentă” pe NIHSS (0 sau 1). Dacă acest criteriu la 30 de zile ar fi fost punctul final principal al studiului nostru, ar fi fost un studiu pozitiv, 25% dintre pacienții cu placebo și 35% dintre pacienții cu rtPA având recuperări complete (P=0, 04). Acest lucru ilustrează pericolul în această abordare, deoarece utilizarea acestui punct final ignoră posibilitatea ca tratamentul să crească în același timp procentul de pacienți cu deces sau rezultate slabe. Pentru a evita această eroare și pentru a oferi puncte finale care sunt semnificative din punct de vedere clinic, majoritatea studiilor de AVC au adoptat acum puncte finale pe baza rezultatelor funcționale clasificate. Astfel de analize permit determinarea faptului dacă creșterea rezultatelor excelente este însoțită de o creștere a dizabilității severe sau a decesului. În studiul nostru, o astfel de analiză (a se vedea Figura 1) ilustrează faptul că, în general, nu există un beneficiu net pentru rtPA în această populație.

acest studiu confirmă faptul că pacienții cu accidente vasculare cerebrale mari (NIHSS> 20) au rezultate foarte slabe. În studiul nostru a existat o rată a mortalității de 70% la 3 luni la pacienții tratați cu placebo și o rată a mortalității de 100% la 3 luni la pacienții tratați cu rtPA. Acești pacienți au avut, de asemenea, o rată semnificativ crescută de hemoragie ich simptomatică cu terapie rtPA (38%). În studiul NINDS <3 ore, pacienții cu accidente vasculare cerebrale severe au avut, de asemenea, rezultate slabe și risc crescut de ICH, deși în acel studiu acest subgrup (NIHSS >20) a avut încă un efect benefic al tratamentului cu rtPA (scor Rankin de 0 sau 1, 10% rtPA față de 4% placebo).8 în studiul nostru, pacienții tratați >la 5 ore după debut au avut cele mai slabe rezultate și cea mai mare incidență a ICH. Cu toate acestea, din cauza dezechilibrului accidentelor vasculare cerebrale severe din acest grup, este imposibil de spus dacă ratele crescute de ICH simptomatic și mortalitate au fost cauzate de întârzierea timpului sau de severitatea accidentului vascular cerebral.

de când studiul nostru a fost finalizat, 3 studii randomizate suplimentare au investigat tratamentul cu rtPA la pacienții tratați în principal în decurs de 3 până la 6 ore de la debut. Aceste studii includ studiul inițial ECASS i2 ; un studiu ECASS ii revizuit ulterior9 ; și partea B a studiului nostru, numit ATLANTIS trial, efectuat în America de Nord.3 toate cele 3 studii mari, randomizate, nu au reușit să găsească beneficii semnificative ale tratamentului pentru rtPA în ceea ce privește punctele lor finale primare în populația lor de ITT și au raportat rate de ICH simptomatice asociate cu rtPA de 7% până la 8%. În analizele post-hoc, studiul ECASS II, dar nu și studiul ATLANTIS, a constatat că un procent mai mare de pacienți tratați cu rtPA au avut o recuperare „bună” pe scara Rankin (scoruri de 0, 1 sau 2) la 90 de zile. În comparație cu aceste studii, studiul nostru a avut o incidență mai mare a ICH simptomatică, în ciuda faptului că a avut o severitate inițială similară a accidentului vascular cerebral. Luate împreună, aceste studii nu par să susțină utilizarea rtPA peste 3 ore. Deoarece marea majoritate (>80%) dintre pacienții din aceste studii au fost înrolați după 3 ore, aceste rezultate negative nu se aplică pacienților tratați cu rtPA conform aprobării în decurs de 3 ore. Această limitare a timpului este deosebit de importantă în lumina unui studiu recent de fază IV care a implicat rtPA în America de Nord, care a constatat că >15% dintre pacienți sunt de fapt tratați peste 3 ore, chiar și la centre de accident vascular cerebral cu experiență.10

concluzii

rezultatele studiului nostru privind terapia trombolitică în studiul AVC ischemic acut, partea A, nu au reușit să găsească un beneficiu terapeutic pentru rtPA administrat în decurs de 0 până la 6 ore de la debutul AVC. Deși tratamentul cu rtPA pare să crească numărul de pacienți cu recuperări dramatice timpurii, nu s-au observat beneficii nete ale tratamentului la punctele finale planificate la 30 și 90 de zile. În populația de 0 până la 6 ore din acest studiu, riscul de deces și ICH simptomatic pot fi mai mari decât cel raportat pentru pacienții tratați în <3 ore. Deși rezultatele studiului nostru se bazează pe un număr relativ mic de pacienți, atunci când sunt luate împreună cu rezultatele primare ale studiilor ECASS I, ECASS II și ATLANTIS partea B, utilizarea rtPA intravenoasă la o populație generală de pacienți cu accident vascular cerebral care prezintă >la 3 ore de la debut nu este acceptată. Aceste rezultate negative se aplică numai pacienților tratați cu rtPA >la 3 ore de la debutul simptomelor. Sunt necesare investigații suplimentare cu noi tehnici imagistice pentru identificarea subgrupurilor de pacienți care pot beneficia în continuare de tromboliza intravenoasă după 3 ore sau de cei care utilizează noi abordări de administrare trombolitică.

apendice

următoarele locuri au înrolat cu succes pacienți pentru terapia trombolitică în studiul de accident vascular cerebral ischemic acut, partea A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pacienți): Steven Horowitz, MD, investigator principal; Midge Manning, RN. Spitalul General Buffalo, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, investigator principal; Margo Hens, RN, Spitalul General ms. Denver, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, investigator principal; Vivian Noonan, RN. Centrul Medical al Universității Duke, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, investigator principal; Cheryl McClenny, RN. Spitalul Evanston, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, investigator principal; Debbie Heldenreich, RN. Spitalul absolvent, Philadelphia, Pa( 2): Howard Hurtig, MD, investigator principal; Brett Skolnick, PhD. Clinica Marshfield, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, investigator principal; Charmaine Matti, RN. Colegiul Medical de cercetare Georgia, August, Ga (20): David Hess, MD, investigator principal; Angela Touhey, RN. Clinica neurologică Noran, PA, Minneapolis, Minn( 5): Richard Koller, MD, investigator principal; A. Benker, RN. Centrul de accident vascular cerebral Oregon, Portland ,minereu (29): Wayne Clark, MD, investigator principal; Kathy Kearns, RN. Spitalul Memorial Parkview, Fort Wayne ,Ind (6): Stanley Wissman, MD, investigator principal; Mary Ann Wissman, RN, MSN. Spitalul St. Joseph, Wichita, Kan( 10): Mark Mandelbaum, MD, investigator principal; le Sedlacek, RN. Spitalul General din San Francisco, San Francisco, California (3): Roger Simon, MD, investigator principal; Faith Allen, RN. Spitalul General din San Francisco, San Francisco, California (13): Wade Smith, MD, investigator principal; Faith Allen, RN. Centrul Medical al Universității Stanford, Palo Alto, California (19): Gregory Albers, MD, investigator principal; Nanette Hock, RN, ms.Centrul de științe ale Sănătății al Universității din Arizona, Tucson, Arizona (3): William Feinberg, MD, investigator principal; Karen MacKay, RN. Centrul Medical Vanderbilt, Nashville, Tenn( 4): Howard Kirshner, MD, investigator principal; Ann Nelson, RN.

acest studiu a fost finanțat de Genentech, Inc.

Acest studiu a fost finanțat de Genentech, Inc. Autorii doresc să-i mulțumească lui Valerie Roska pentru ajutorul acordat acestui manuscris.

note de subsol