avertismente

incluse ca parte a secțiunii „precauții”

precauții

comportament suicidar și idei

medicamentele antiepileptice (AED), inclusiv rufinamida, cresc riscul de gânduri sau comportamente suicidare la pacienții care iau aceste medicamente pentru orice indicație. Pacienții tratați cu orice AED pentru orice indicație trebuie monitorizați pentru apariția sau agravarea depresiei, a gândurilor sau comportamentului suicidar și/sau a oricăror modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului.

analizele cumulate a 199 de studii clinice controlate cu placebo (monoterapie și terapie adjuvantă) a 11 AED diferite au arătat că pacienții randomizați la unul dintre AED au prezentat aproximativ de două ori riscul (risc relativ ajustat 1, 8, IÎ 95%: 1, 2, 2, 7) de gândire sau comportament suicidar comparativ cu pacienții randomizați la placebo. În aceste studii, care au avut o durată mediană a tratamentului de 12 săptămâni, rata estimată a incidenței comportamentului suicidar sau a ideației la 27 863 de pacienți tratați cu AED a fost de 0,43%, comparativ cu 0.24% dintre cei 16029 de pacienți tratați cu placebo, ceea ce reprezintă o creștere de aproximativ un caz de gândire sau comportament suicidar la fiecare 530 de pacienți tratați. Au existat patru sinucideri la pacienții tratați cu medicamente în cadrul studiilor și niciunul la pacienții tratați cu placebo, dar numărul este prea mic pentru a permite orice concluzie cu privire la efectul medicamentului asupra sinuciderii.

riscul crescut de gânduri suicidare sau comportament cu AED a fost observat încă de la 1 săptămână după începerea tratamentului medicamentos cu AED și a persistat pe durata tratamentului evaluat. Deoarece majoritatea studiilor incluse în analiză nu s-au extins peste 24 de săptămâni, riscul de gânduri sau comportamente suicidare peste 24 de săptămâni nu a putut fi evaluat.

riscul de gânduri sau comportamente suicidare a fost în general consecvent în rândul medicamentelor din datele analizate. Constatarea unui risc crescut cu AED – uri cu diferite mecanisme de acțiune și într-o serie de indicații sugerează că riscul se aplică tuturor AED-urilor utilizate pentru orice indicație. Riscul nu a variat substanțial în funcție de vârstă (5 până la 100 de ani) în studiile clinice analizate. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

riscul relativ pentru gânduri sau comportamente suicidare a fost mai mare în studiile clinice pentru epilepsie decât în studiile clinice pentru afecțiuni psihiatrice sau de altă natură, dar diferențele absolute de risc au fost similare pentru epilepsie și indicațiile psihiatrice.

oricine are în vedere prescrierea rufinamidei sau a oricărui alt AED trebuie să echilibreze riscul de gânduri sau comportamente suicidare cu riscul de boală netratată. Epilepsia și multe alte boli pentru care sunt prescrise AED sunt ele însele asociate cu morbiditatea și mortalitatea și un risc crescut de gânduri și comportamente suicidare. Dacă gândurile și comportamentul suicidar apar în timpul tratamentului, luați în considerare dacă apariția acestor simptome la un anumit pacient poate fi legată de boala tratată.

pacienții, îngrijitorii lor și familiile trebuie informați că AED-urile cresc riscul de gânduri și comportamente suicidare și trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a fi atenți la apariția sau agravarea semnelor și simptomelor depresiei, la orice modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului sau la apariția gândurilor suicidare, a comportamentului sau a gândurilor despre auto-vătămare. Comportamentele de îngrijorare trebuie raportate imediat furnizorilor de asistență medicală.

reacții la nivelul sistemului nervos Central

utilizarea rufinamidei a fost asociată cu reacții adverse legate de sistemul nervos central în studiul clinic controlat la pacienți cu vârsta de 4 ani sau peste cu sindrom Lennox-Gastaut. Cele mai semnificative dintre acestea pot fi clasificate în două categorii generale: 1) somnolență sau oboseală și 2) anomalii de coordonare, amețeli, tulburări de mers și ataxie.

somnolența a fost raportată la 24% dintre pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu 13% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și a dus la întreruperea studiului la 3% dintre pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Oboseala a fost raportată la 10% dintre pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu 8% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Aceasta a condus la întreruperea studiului la 1% dintre pacienții tratați cu rufinamidă și la 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

amețelile au fost raportate la 2, 7% dintre pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și nu au dus la întreruperea studiului.

Ataxia și tulburările de mers au fost raportate la 5, 4% și, respectiv, 1, 4% dintre pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu niciun pacient la care s-a administrat placebo. Niciuna dintre aceste reacții nu a dus la întreruperea studiului.

în consecință, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu au acumulat suficientă experiență cu rufinamida pentru a evalua dacă aceasta le afectează negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

scurtarea intervalului QT

studiile ECG cardiace formale au demonstrat scurtarea intervalului QT (medie = 20 msec, pentru doze de 2400 mg de două ori pe zi) cu rufinamidă. Într-un studiu controlat cu placebo privind intervalul QT, un procent mai mare de subiecți tratați cu rufinamidă (46% la 2400 mg, 46% la 3200 mg și 65% la 4800 mg) au avut o scurtare a intervalului QT mai mare de 20 msec la Tmax comparativ cu placebo (5 până la 10%).

reducerile intervalului QT sub 300 msec nu au fost observate în studiile oficiale privind intervalul QT cu doze de până la 7200 mg pe zi. Mai mult, nu a existat nici un semnal pentru medicamentinduse moarte subită sau aritmii ventriculare.

gradul de scurtare a intervalului QT indus de rufinamidă nu prezintă niciun risc clinic cunoscut. Sindromul QT scurt Familial este asociat cu un risc crescut de moarte subită și aritmii ventriculare, în special fibrilație ventriculară. Se crede că astfel de evenimente în acest sindrom apar în principal atunci când intervalul QT corectat scade sub 300 msec. Datele non-clinice indică, de asemenea, că scurtarea QT este asociată cu fibrilația ventriculară.

pacienții cu sindrom Familial de QT scurt nu trebuie tratați cu rufinamidă. Se recomandă prudență atunci când se administrează rufinamidă împreună cu alte medicamente care scurtează intervalul QT .

hipersensibilitate la mai multe organe/reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cunoscută și sub denumirea de hipersensibilitate la mai multe organe, a fost raportată la pacienții care au luat medicamente antiepileptice, inclusiv rufinamidă. Rochia poate fi fatală sau poate pune viața în pericol. Rochia de obicei, deși nu exclusiv, prezintă febră, erupție cutanată și/sau limfadenopatie, în asociere cu alte implicări ale sistemului de organe, cum ar fi hepatita, nefrita, anomalii hematologice, miocardită sau miozită, uneori asemănătoare unei infecții virale acute. Eozinofilia este adesea prezentă. Este important să rețineți că manifestările precoce ale hipersensibilității, cum ar fi febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupția cutanată nu este evidentă. Deoarece această tulburare este variabilă în expresia sa, pot fi implicate și alte sisteme de organe care nu sunt menționate aici.

toate cazurile de DRESS identificate în studiile clinice cu rufinamidă au apărut la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani, au apărut în decurs de 4 săptămâni de la inițierea tratamentului și s-au rezolvat sau s-au ameliorat odată cu întreruperea tratamentului cu rufinamidă. DRESS a fost, de asemenea, raportat la pacienții adulți și copii și adolescenți care au luat rufinamidă după punerea pe piață.

Dacă se suspectează DRESS, pacientul trebuie evaluat imediat, rufinamida trebuie întreruptă și trebuie început un tratament alternativ.

retragerea AED

ca în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, rufinamida trebuie întreruptă treptat pentru a minimiza riscul de precipitare a convulsiilor, exacerbarea convulsiilor sau status epilepticus. Dacă întreruperea bruscă a medicamentului este necesară din punct de vedere medical, trecerea la un alt AED trebuie făcută sub supraveghere medicală atentă. În studiile clinice, întreruperea tratamentului cu rufinamidă a fost realizată prin reducerea dozei cu aproximativ 25% la fiecare 2 zile.

Status Epilepticus

estimările incidenței statusului epileptic emergent la pacienții tratați cu rufinamidă sunt dificile, deoarece nu au fost utilizate definiții standard. Într-un studiu controlat cu sindrom Lennox-Gastaut, 3 din 74 (4,1%) pacienți tratați cu rufinamidă au prezentat episoade care au putut fi descrise ca status epilepticus la pacienții tratați cu rufinamidă, comparativ cu niciunul din cei 64 pacienți tratați cu placebo. În toate studiile controlate care au inclus pacienți cu epilepsii diferite, 11 din 1240 (0.9%) pacienții tratați cu rufinamidă au prezentat episoade care pot fi descrise ca status epilepticus, comparativ cu niciunul dintre cei 635 de pacienți la care s-a administrat placebo.

leucopenia

S-a demonstrat că Rufinamida reduce numărul de globule albe. Leucopenia (număr de celule albe < 3X109 L) a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu rufinamidă 43 Din 1171 (3,7%) decât la pacienții tratați cu placebo, 7 din 579 (1,2%) în toate studiile controlate.

informații de consiliere a pacientului

sfătuiți pacientul să citească etichetarea pacientului aprobată de FDA (informații despre pacient și instrucțiuni de Utilizare).

informații privind administrarea

• recomandă pacienților să ia rufinamidă suspensie orală cu alimente .
• sfătuiți pacienții cărora li se prescrie suspensia orală să agite energic flaconul înainte de fiecare administrare și să utilizeze adaptorul și seringa pentru administrare orală .

gândirea și comportamentul suicidar

informați pacienții, îngrijitorii lor și familiile că medicamentele antiepileptice cresc riscul de gânduri și comportamente suicidare și trebuie avertizate cu privire la necesitatea de a fi atenți la apariția sau agravarea semnelor și simptomelor depresiei, orice modificări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului sau apariția gândurilor, comportamentului sau gândurilor suicidare despre auto-vătămare. Comportamentele de îngrijorare trebuie raportate imediat furnizorilor de asistență medicală .

reacții la nivelul sistemului nervos Central

informează pacienții cu privire la potențialul de somnolență sau amețeli și îi sfătuiește să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu au acumulat suficientă experiență cu rufinamida suspensie orală pentru a evalua dacă aceasta le afectează negativ performanțele mentale și / sau motorii .

reacții de hipersensibilitate multi-Organ

recomandă pacienților să-și anunțe medicul dacă prezintă o erupție cutanată asociată cu febră .

interacțiuni medicamentoase

• informează pacientele aflate la vârsta fertilă că utilizarea concomitentă a rufinamidei suspensie orală cu contraceptive hormonale poate face ca această metodă de contracepție să fie mai puțin eficace. Recomandă pacienților să utilizeze forme contraceptive non-hormonale suplimentare atunci când utilizează rufinamidă suspensie orală .
• informează pacienții că alcoolul în asociere cu rufinamida suspensie orală poate provoca efecte aditive asupra sistemului nervos central.

sarcina

recomandă pacientelor să-și anunțe medicul dacă rămân gravide sau intenționează să rămână gravide în timpul tratamentului. Încurajați pacienții să se înscrie în registrul de sarcină antiepileptic al medicamentelor din America de nord dacă rămân gravide. Pentru a se înscrie, pacienții pot apela numărul gratuit 1-888-233-2334 .

alăptarea

sfătuiți pacienții să-și anunțe medicul dacă alăptează sau intenționează să alăpteze .

Toxicologie non-clinică

carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilității

carcinogeneza

Rufinamida a fost administrată în dietă la șoareci la doze de 40, 120 și 400 mg/kg pe zi și la șobolani la doze de 20, 60 și 200 mg / kg pe zi timp de 2 ani. Dozele la șoareci au fost asociate cu ASC plasmatice de 0, 1 până la 1 ori ASC plasmatică umană la doza maximă recomandată la om (IRM, 3200 mg/zi). Incidența crescută a tumorilor (tumori osoase benigne (osteoame) și/sau adenoame și carcinoame hepatocelulare) a fost observată la șoareci la toate dozele. La șobolani s-au observat incidențe crescute ale adenoamelor foliculare tiroidiene, cu excepția dozei mici; doza mică este < de 0,1 ori mai mare decât DMHD în mg/m2.

mutageneza

Rufinamida nu a fost mutagenă în testul in vitro al mutației inverse bacteriene (Ames) sau în testul in vitro al mutației punctuale a celulelor de mamifere. Rufinamida nu a fost clastogenă în testul in vitro al aberațiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau în testul in vivo al micronucleilor din măduva osoasă de șobolan.

afectarea fertilității

administrarea orală de rufinamidă (doze de 20, 60, 200 și 600 mg / kg și zi) la șobolani masculi și femele înainte de împerechere și pe toată durata împerecherii și continuarea la femele până în ziua a 6-a de gestație a dus la afectarea fertilității (scăderea ratelor de concepție și a indicilor de împerechere și fertilitate; scăderea numărului de corpi luteali, implantări și embrioni vii; creșterea pierderii preimplantării; scăderea numărului și motilității spermatozoizilor) la toate dozele testate. Prin urmare, nu a fost stabilită o doză fără efect. Cea mai mică doză testată a fost asociată cu o ASC plasmatică de 0,2 ori mai mare decât ASC plasmatică umană la MRHD.

utilizare la populații specifice

sarcina

sarcina categoria C

nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Rufinamida trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt. Rufinamida a produs toxicitate asupra dezvoltării atunci când a fost administrată oral la animalele gestante, în doze relevante clinic.

Rufinamida a fost administrată pe cale orală la șobolani în doze de 20, 100 și 300 mg/kg și zi și la iepuri în doze de 30, 200 și 1000 mg/kg și zi în timpul perioadei de organogeneză (implantare până la închiderea palatului dur); dozele mari sunt asociate cu ASC plasmatice de 2 ori ASC plasmatice umane la doza maximă recomandată la om (IRM, 3200 mg pe zi). La șobolani s-au observat scăderea greutății fetale și creșterea incidenței anomaliilor scheletice fetale la doze asociate cu toxicitatea maternă. La iepuri, moartea embrio-fetală, scăderea greutății corporale fetale și incidența crescută a anomaliilor viscerale și scheletice fetale au apărut la toate, cu excepția dozei mici. Cea mai mare doză testată la iepuri a fost asociată cu avortul. Dozele fără efect pentru efectele adverse asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolan și iepure (20 și respectiv 30 mg/kg pe zi) au fost asociate cu ASC plasmatice de 0,2 ori mai mari decât la om la MRHD.

într – un studiu de dezvoltare pre-și post-natală la șobolan (dozare de la implantare până la înțărcare) efectuat la doze orale de 5, 30 și 150 mg/kg și zi (asociate cu ASC plasmatice de până la 1, 5 ori mai mari decât la om la MRHD), s-au observat scăderi ale creșterii și supraviețuirii puilor la toate dozele testate. Nu a fost stabilită o doză fără efect pentru efectele adverse asupra dezvoltării pre-și post – natale. Cea mai mică doză testată a fost asociată cu ASC plasmatică < de 0, 1 ori mai mare decât la om la DMRO.

Registrul de sarcină

pentru a furniza informații cu privire la efectele expunerii in utero la rufinamidă, medicii sunt sfătuiți să recomande pacientelor gravide care iau rufinamidă să se înscrie în registrul de sarcină antiepileptic al medicamentelor din America de Nord. Acest lucru se poate face apelând numărul gratuit 1-888-233-2334 și trebuie făcut chiar de pacienți. Informații despre registru pot fi găsite și pe site-ul web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

mamele care alăptează

este probabil ca Rufinamida să fie excretată în laptele uman. Datorită potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la sugarii care alăptează de la rufinamidă, trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe medicamentul, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

utilizare pediatrică

siguranța și eficacitatea au fost stabilite la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani. Eficacitatea rufinamidei la copii și adolescenți cu vârsta de 4 ani și peste s-a bazat pe un studiu adecvat și bine controlat al rufinamidei, care a inclus atât pacienți adulți, cât și copii și adolescenți cu vârsta de 4 ani și peste, cu sindrom Lennox Gastaut. Eficacitatea la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 4 ani s-a bazat pe un studiu farmacocinetic și de siguranță . Farmacocinetica rufinamidei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 4 ani este similară cu cea a copiilor cu vârsta peste 4 ani și a adulților .

siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

utilizare geriatrică

studiile clinice cu rufinamidă nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspund diferit față de subiecții mai tineri. În general, selectarea dozei pentru un pacient în vârstă trebuie să fie prudentă, de obicei începând de la capătul scăzut al intervalului de dozare, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace și a bolii concomitente sau a altor terapii medicamentoase.farmacocinetica rufinamidei la vârstnici este similară cu cea a subiecților tineri .

insuficiență renală

farmacocinetica Rufinamidei la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei< 30 mL / min) a fost similară cu cea a subiecților sănătoși. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei la pacienții dializați .

insuficiență hepatică

nu se recomandă utilizarea rufinamidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh 10 până la 15). Se recomandă prudență în tratarea pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 până la 6) până la moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9).