US Pharm. 2009;34(1):24-29.

sindromul picioarelor neliniștite (RLS) este o tulburare senzorimotorie comună a sistemului nervos central. Se caracterizează printr-o dorință irezistibilă sau o nevoie de mișcare a membrelor care apare ca urmare a senzațiilor inconfortabile ale membrelor. Deși RLS începe de obicei în picioare, se poate răspândi în alte părți ale corpului, cum ar fi brațele sau trunchiul. Persoanele care suferă de RLS descriu adesea tulburarea ca senzație de apă care curge în interiorul picioarelor,” bug-uri în oase ” sau electricitate în picioare. Aceste simptome pot fi prezente toată ziua, dar de obicei se agravează în perioadele de inactivitate și seara. Persoanele cu RLS, de obicei, trebuie să-și miște membrele pentru ameliorarea completă sau parțială a senzațiilor inconfortabile. Noaptea, RLS este adesea asociat cu mișcări periodice ale membrelor (PLMs), care pot provoca probleme de somn și, de asemenea, îngreunează efectuarea de activități sedentare, cum ar fi șederea confortabilă într-o mașină sau într-un avion pentru perioade lungi de timp.

cauza RLS rămâne neclară, dar cercetările sugerează că afectarea activității dopaminei în creier din cauza insuficienței fierului poate induce RLS la persoanele cu predispoziție genetică. RLS poate fi clasificat ca primar sau secundar din cauza unei alte afecțiuni medicale, cum ar fi boala renală în stadiu final (ESRD) sau sarcina. Agoniștii dopaminergici precum ropirinolul și pramipexolul sunt terapie de primă linie pentru RLS cu simptome zilnice. Terapii Alternative sunt disponibile pentru cazuri refractare sau simptome persistente. Acest articol explorează prevalența, etiologia și diagnosticul RLS, precum și tratamentele disponibile.

prevalența

studiile epidemiologice raportează că 7,2% până la 11% din populația generală din Europa și America de Nord suferă de o formă de RLS.1,2 numai în Statele Unite, se crede că RLS afectează mai mult de 10 milioane de adulți și aproximativ 1,5 milioane de copii și adolescenți, cu rate similare între băieți și fete.1,3 femeile sunt aproximativ de două ori mai sensibile la RLS decât bărbații (9% față de 5,4%).1,2 RLS este mai frecventă la adulții mai în vârstă, dar după vârsta de 79 de ani incidența acesteia tinde să scadă.1 cazuri RLS semnificative clinic există la 2,7% până la 3% din populație.1,2 în ciuda prevalenței sale ridicate, acest sindrom rămâne subdiagnosticat și îngrijorător pentru mulți pacienți.

etiologia

etiologia RLS nu este pe deplin înțeleasă. Studiile au demonstrat că nu este o problemă neurodegenerativă structurală, ci mai degrabă implică sistemul dopaminei, staza homeo de fier sau genetica. Următoarea discuție rezumă gândirea actuală asupra fiecăreia dintre aceste trei cauze potențiale.

sistemul dopaminei: încercările de a arăta că sistemul dopaminei este anormal la persoanele cu RLS nu au dat rezultate definitive. Rezultatele studiilor neuroimagistice sugerează disfuncția dopaminei, mai degrabă decât insuficiența.4 implicarea dopaminei în RLS este susținută de răspunsul clinic la agoniștii dopaminergici în tratamentul RLS primar.5,6 mecanismul exact de acțiune al agoniștilor dopaminergici în ameliorarea simptomelor RLS nu este cunoscut.

homeostazia fierului: un studiu de autopsie a demonstrat reducerea depozitelor de fier în substanța neagră a pacienților cu RLS.7 astfel, o posibilă cauză pentru RLS ar putea fi incapacitatea creierului de a menține nivelurile normale de fier. Fierul este, de asemenea, un cofactor în producția de dopamină. Un alt studiu a demonstrat o posibilă legătură între homeostazia fierului afectată și disfuncția dopaminei.Sunt necesare 8 studii suplimentare pentru a determina rolul fierului în RLS.

genetică: experiența clinică a arătat o legătură familială puternică în RLS. Mai multe loci au fost raportate până în prezent, dar o genă cauzatoare de boli nu a fost încă identificată.9,10 în general, este acceptat faptul că RLS urmează un mod autosomal-dominant de moștenire care necesită ca un singur părinte afectat să transmită trăsătura descendenților. Sunt necesare mai multe studii genetice pentru a arunca lumină asupra genotipului bolnavilor de RLS.

diagnostic

diagnosticul RLS se bazează în întregime pe interviuri cu pacientul și istoricul simptomelor. Criteriile de Diagnostic au fost stabilite în 1995 de către Grupul Internațional de studiu privind sindromul picioarelor neliniștite (IRLSSG) și revizuite în 2003.11,12 acestea sunt împărțite în criterii esențiale, de susținere și asociate (tabelul 1). Toate cele patru criterii esențiale trebuie să fie prezente pentru a stabili un diagnostic de RLS. Caracteristicile clinice de susținere ajută la diagnosticarea cazurilor mai complicate. Caracteristicile asociate sunt prezente în majoritatea cazurilor RLS și pot ghida în continuare clinicienii în diagnosticare.

RLS primar

RLS primar a fost identificat ca având un debut simptom mai insidios decât RLS secundar. Este mai frecventă la persoanele mai tinere de 40 de ani. Acești pacienți, de asemenea, sunt mai susceptibile de a avea alți membri ai familiei cu tulburare. Un pas critic în tratarea pacienților cu RLS primar este stabilirea frecvenței și severității simptomelor lor. Un algoritm de tratament împarte RLS primar în trei categorii în funcție de severitatea simptomului13:

RLS intermitent necesită tratament ocazional al simptomelor, dar nu este suficient de sever pentru a necesita terapia zilnică cu medicamente. Persoanele cu RLS intermitent au simptome mai ușoare și sunt mai ușor de tratat. Tratamentul fără medicamente este de obicei abordarea preferată de primă linie.

RLS zilnic se caracterizează prin simptome persistente care trebuie gestionate cu terapia zilnică cu medicamente. Terapia medicamentoasă este tratamentul la alegere.

RLS refractar este RLS zilnic care nu răspunde la tratamentul cu cel puțin un medicament de primă linie la doza uzuală. Trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre următoarele criterii: incapacitatea de a obține un răspuns adecvat la medicație; răspuns nesatisfăcător în timp, în ciuda creșterii dozei de agent preferat; reacții adverse intolerabile; și agravarea simptomelor în ciuda dozelor suplimentare de medicamente.

RLS secundar

RLS secundar este asociat cu un debut mai abrupt și apare de obicei împreună cu sau ca urmare a unei alte afecțiuni, cum ar fi deficitul de fier, ESRD sau sarcina. Simptomele RLS secundare nu se disting de cele ale RLS primare, dar tratamentul vizează starea de bază.

tratamentul RLS primar

terapia Nonfarmacologică

în RLS ușoare, abordările nonfarmacologice trebuie încercate mai întâi. În toate celelalte cazuri, terapia fără medicamente poate fi utilizată în plus față de terapia medicamentoasă pentru ameliorarea simptomelor senzorimotorii și a tulburărilor de somn. Tratamentul nonfarmacologic include dezvoltarea unor obiceiuri bune de somn, cum ar fi un program regulat de somn; asigurarea unui mediu liniștit și întunecat în dormitor; și evitarea declanșatorilor RLS (televizor, cofeină, nicotină, alcool) aproape de culcare.13 activitățile mentale ușoare până la moderate (jocuri video, puzzle-uri) și activitățile fizice (treburile casnice, exercițiile fizice) sunt recomandate în perioadele în care pacienții sunt cei mai predispuși să prezinte simptome, cum ar fi seara și în perioadele de inactivitate sau odihnă. Activitățile sedentare, cum ar fi zborurile cu avionul, plimbările lungi cu mașina și filmele sunt recomandate pentru dimineața, când simptomele RLS tind să scadă în intensitate.

terapia farmacologică

terapia farmacologică pentru SCR este simptomatică. Nu vindecă tulburarea, dar gestionează manifestările sale tulburătoare. Agenții farmacologici utilizați pentru tratamentul RLS sunt levodopa (L-dopa), agoniștii dopaminei, gabapentina, opioidele și benzodiazepinele. l-Dopa: l-Dopa este un precursor al dopaminei. Este formulat împreună cu inhibitorul de decarboxilază carbidopa (Sinemet), care previne descompunerea plasmatică periferică a L-dopa. Carbidopa ajută la reducerea cantității de L-dopa necesară cu 75%. Odată ce L-dopa traversează bariera hematoencefalică, acesta este transformat în dopamină. Pentru boala Parkinson, terapia cu carbidopa / L-dopa este în general inițiată la 25 mg / 100 mg de trei ori pe zi; pentru RLS intermitent, combinația de L-dopa și carbidopa a fost utilizată în doze mai mici, în funcție de necesități, datorită acțiunii sale imediate și lipsei necesității de titrare.13 formulări cu eliberare susținută de L-dopa cu timp de înjumătățire mai lung au fost investigate pentru utilizare alternativă la pacienții care sunt treziți frecvent de simptome noaptea datorită acțiunii scurte a formei cu eliberare imediată.14 în prezent nu există produse L-dopa cu o singură entitate pe piața SUA.

la pacienții cu RLS, l-dopa produce efecte secundare dopaminergice tipice, cum ar fi greață, vărsături, somnolență, amețeli, hipotensiune arterială și cefalee. Cel mai dăunător efect secundar, augmentarea, împiedică utilizarea acestuia în RLS zilnic.15 augmentarea implică o agravare a simptomelor RLS mai devreme în ziua după o doză de medicamente de seară, o creștere a severității simptomelor și răspândirea simptomelor în alte părți ale corpului, cum ar fi brațele sau trunchiul.13

agoniști ai dopaminei: agoniștii dopaminergici sunt terapie de primă linie pentru RLS zilnic.13 agoniști Nonergot, cum ar fi ropinirolul și pramipexolul, sunt preferați agoniștilor ergot, cum ar fi pergolida și cabergolina, datorită profilurilor lor de efecte secundare mai favorabile. Pergolida și cabergolina, care s-au dovedit a crește riscul de regurgitare a valvei cardiace, în prezent nu sunt disponibile în SUA din cauza acestui efect advers dăunător.16

ropinirolul (Requip) a fost primul medicament aprobat de FDA (în 2005) pentru tratamentul RLS primar moderat până la sever. Este un agonist intrinsec complet nonergolină pentru dopamina D2 și D3 receptor subtipuri. Trei studii clinice mari au demonstrat eficacitatea și tolerabilitatea ropinirolului în tratarea RLS.5,17,18 în toate cele trei studii, pacienții au fost randomizați la ropinirol sau placebo, cu un program flexibil de titrare de 0,25 mg până la 4 mg/zi, așa cum este tolerat, administrat o dată pe zi cu una până la trei ore înainte de culcare. Rezultatele au fost evaluate cu scala Internațională de evaluare RLS (IRLS)-măsura principală a rezultatului-și scala clinică globală de îmbunătățire a impresiilor (CGI-I). IRLS cuprinde 10 secțiuni care evaluează severitatea simptomelor senzoriale și motorii, tulburările de somn, impactul asupra activităților vieții de zi cu zi și starea de spirit asociată cu RLS. Pe baza IRLS, toate cele trei studii au constatat că ropinirolul a redus efectiv simptomele de bază ale RLS-cum ar fi severitatea și frecvența simptomelor, precum și problemele de somn-și a crescut în mod eficient bunăstarea generală. Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost greața și cefaleea, tipice pentru agoniștii dopaminergici. Augmentarea nu a fost evaluată oficial în aceste studii și nu au fost documentate rapoarte de augmentare a bolii. pramipexolul (Mirapex), aprobat de FDA în 2006 pentru tratamentul RLS zilnic moderat până la sever, este un alt agonist complet al receptorilor nonergoline D2 și D3. Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în mai multe studii clinice.6,19,20 toți pacienții au primit pramipexol (0,125 mg-0,75 mg) după cum a fost necesar și tolerat sau placebo o dată pe zi cu două până la trei ore înainte de culcare. În toate studiile, cele două măsuri de rezultat utilizate pentru evaluarea eficacității au fost IRLS și CGI-I. S-au observat îmbunătățiri atât în măsurile subiective, cât și în cele obiective ale RLS. Reacțiile adverse raportate frecvent au fost greața, cefaleea și oboseala. Augmentarea nu a fost evaluată oficial, deși unele rapoarte documentate de augmentare cu pramipexol au apărut în studiile retrospective.21,22

alte tratamente: Gabapentina, benzodiazepinele și opioidele sunt agenți de a doua linie de ajutor care sunt terapie alternativă adecvată pentru cazurile RLS care implică simptome specifice, cum ar fi tulburări de somn continue sau senzații dureroase la nivelul extremităților.

cele mai multe cercetări privind RLS au fost pe gabapentina anticonvulsivantă (Neurontin), care s-a dovedit a fi utilă pentru RLS și neuropatia periferică.23,24 Gabapentina, un analog structural al acidului gamma-aminobutiric, funcționează prin reducerea simptomelor subiective ale RLS.23 deoarece poate provoca somnolență, gabapentina poate fi încercată ca agent adjuvant pentru RLS care implică probleme persistente de somn.Sunt necesare 24 de studii suplimentare pentru a examina efectele pe termen lung ale monoterapiei cronice cu gabapentină.

există relativ puține studii publicate privind utilizarea benzodiazepinelor pentru RLS. Numai clonazepamul și alprazolamul au fost investigate în studiile clinice. Datorită proprietăților lor sedative, acești doi agenți au fost utilizați în principal pentru a induce somnul. Un mic studiu al clonazepamului a arătat că medicamentul a fost eficient pentru RLS nocturn datorită capacității sale de a induce și menține somnul; cu toate acestea, nu a redus PLMs în timpul somnului.25 de incidențe mai mari de somnolență în timpul zilei și tulburări cognitive au fost legate de acțiunea mai lungă a medicamentului. În general, benzodiazepinele sunt considerate o opțiune de a doua linie pentru RLS care implică insomnie semnificativă.26

nu se cunoaște modul în care acționează analgezicele opioide în RLS. Un studiu clinic retrospectiv al pacienților care au primit monoterapie pe termen lung cu opioide (oxicodonă, propoxifen, codeină sau metadonă) pentru RLS primar a demonstrat că opioidele au fost foarte eficiente pentru ameliorarea simptomelor motorii și a tulburărilor de somn și nu au produs practic nici o toleranță sau dependență fizică (apărând doar la unul dintre cei 36 de pacienți cu monoterapie).27 autorii au recomandat selectarea unui opioid pe baza gravității plângerilor pacientului. Un alt studiu a sugerat că tramadolul (Ultram) are un potențial de abuz mai mic și mai puține efecte secundare decât alte opioide și că ar trebui să fie opioidul de alegere pentru tratamentul RLS.28 în cazurile severe, refractare, metadona orală este recomandată datorită timpului său de înjumătățire lung.29

tratamentul SRS secundar

unii pacienți dezvoltă SRS ca o consecință a unei alte afecțiuni. Până la 26% dintre femeile gravide sunt afectate de simptomele RLS, în special în al treilea trimestru.30 o prevalență ridicată a RLS apare la persoanele cu ESRD și la cei cu deficit de fier.31,32 tratamentul RLS secundar se concentrează pe identificarea și tratarea cauzei subiacente. În timpul sarcinii, tratamentul este întrerupt, deoarece femeile prezintă o inversare completă a simptomelor după naștere. Transplantul de rinichi – dar nu dializa-este curativ pentru RLS în ESRD. Fierul intravenos poate fi administrat dacă depozitele de fier sunt scăzute.33 clinicienii ar trebui să evalueze pacienții pentru alte substanțe care au potențialul de a agrava simptomele RLS, cum ar fi metoclopromida, toate neurolepticele, multe antidepresive și antihistaminice. Acești agenți trebuie întrerupți, dacă este posibil.

rolul farmacistului în RLS

farmaciștii ar trebui să fie informați și capabili să recunoască semnele și simptomele tipice ale RLS, cum ar fi senzațiile neplăcute la viței, coapse, picioare sau chiar brațe. Aceste senzații sunt adesea descrise de pacienți ca fiind „târâtoare”, „târâtoare”, „furnicături”, „nervozitate”, „adânci” sau „arsuri.”Deși descrierea RLS poate varia semnificativ în rândul pacienților, elementul comun este dorința sau nevoia de a mișca extremitățile care se agravează seara și cauzează dificultăți în a adormi sau a rămâne adormit. Persoanele afectate de RLS se pot plânge, de asemenea, de oboseală, stare depresivă sau lipsă de concentrare.34 farmaciștii pot lua în considerare recomandarea ca pacienții cu simptome RLS să vorbească cu medicul lor de îngrijire primară cu privire la trimiterea la un neurolog sau la un specialist adecvat în somn, pe baza evaluării și recomandării medicului lor. De asemenea, este important ca farmaciștii să fie familiarizați cu cele mai frecvente medicamente pentru RLS și să ofere consiliere adecvată cu privire la utilizarea corectă a acestora și posibilele efecte adverse (Tabelul 2).

există diverse resurse online care pot oferi informații suplimentare despre RLS. Fundația RLS (www.rls.org) este cea mai bună sursă generală de informații RLS. Site-ul conține o listă de grupuri de asistență, o cameră de chat, recenzii actualizate ale tratamentelor RLS și sfaturi de specialitate. Alte resurse online sunt we MOVE (www.wemove.org) și vorbesc despre somn (www.talkaboutsleep.com).

1. Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, și colab. Sindromul picioarelor neliniștite prevalența și impactul: studiul populației generale de odihnă. Arch Intern Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP și colab. Impactul, diagnosticul și tratamentul sindromului picioarelor neliniștite (RLS) într-o populație de îngrijire primară: studiul de îngrijire primară REST (RLS Epidemiologie, simptome și tratament). Somn Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, și colab. Sindromul picioarelor neliniștite: prevalența și impactul la copii și adolescenți-studiul Peds REST. Pediatrie. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, eisensehr I, Trenkwalder C. studii neuroimagistice funcționale în sindromul picioarelor neliniștite. Somn Med. 2004;5:401-406.
5. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, și colab. Ropinirol în tratamentul sindromului picioarelor neliniștite: rezultate din studiul TREAT RLS 1, Un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat în 10 țări europene. J Neurol Neurochirurgie Psihiatrie. 2004;75:92-97.
6. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, și colab. Eficacitatea și siguranța pramipexolului în sindromul picioarelor neliniștite. Neurologie. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL și colab. Examenul neuropatologic sugerează o încălcare a achiziției de fier a creierului în sindromul picioarelor neliniștite. Neurologie. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, barbă J, și colab. Expresia Thy1 din creier este afectată de fier și este scăzută în sindromul picioarelor neliniștite. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn M și colab. Analiza segregării sindromului picioarelor neliniștite: dovezi posibile pentru o genă majoră într-un studiu familial folosind diagnostice orbite. Fredonat.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L și colab. Analiza mutațională a neurotensinei în sindromul picioarelor neliniștite familiale. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters ca. Spre o mai bună definiție a sindromului picioarelor neliniștite. Grupul Internațional De Studiu Al Sindromului Picioarelor Neliniștite. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Hening WA și colab. Sindromul picioarelor neliniștite: criterii de diagnostic, considerații speciale și epidemiologie. Un raport al atelierului de diagnostic și epidemiologie a sindromului picioarelor neliniștite de la Institutele Naționale de sănătate. Somn Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP și colab. Un algoritm pentru gestionarea sindromului picioarelor neliniștite. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, și colab. Tratament de un an cu levodopa standard și cu eliberare susținută: tratament adecvat pe termen lung al sindromului picioarelor neliniștite? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Augmentarea sindromului picioarelor neliniștite cu carbidopa / levodopa. Dormi.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S și colab. Agoniștii dopaminei și riscul de regurgitare a valvei cardiace. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, și colab. Ropinirolul este eficient în tratamentul sindromului picioarelor neliniștite. Tratamentul RLS 2: Un studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, randomizat, cu grup paralel, controlat cu placebo. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH și colab. Ropinirol în tratamentul pacienților cu sindromul picioarelor neliniștite: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, din SUA. Mayo Clin Proc.
19. Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, și colab. Eficacitatea pramipexolului în sindromul picioarelor neliniștite: un studiu de șase săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb (studiu effect-RLS). Mov Disord.
20. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, și colab. Întreruperea controlată a pramipexolului după 6 luni de tratament deschis la pacienții cu sindrom al picioarelor neliniștite. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. augmentarea sindromului picioarelor neliniștite și tratamentul cu pramipexol. Somn Med.
22. Winkelman JW, Johnston L. augmentarea și toleranța cu tratamentul pe termen lung cu pramipexol al sindromului picioarelor neliniștite (RLS). Somn Med. 2004;5:9-14.
23. Happe s, KL Oktsch G, Saletu B, Zeitlhofer J. tratamentul sindromului picioarelor neliniștite idiopatice (RLS) cu gabapentină. Neurologie. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, și colab. Tratamentul sindromului picioarelor neliniștite cu gabapentin: un studiu dublu-orb, încrucișat. Neurologie. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, și colab. Sindromul picioarelor neliniștite (RLS) și tulburarea periodică a mișcării membrelor (PLMD): studii acute de laborator controlate cu placebo în somn cu clonazepam. EUR Neuropsihofarmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Tratamentul pe termen lung, cu benzodiazepină nocturnă a parasomniilor dăunătoare și a altor tulburări de somn nocturn perturbat la 170 de adulți. Sunt J Med.
27. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, și colab. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu sindromul picioarelor neliniștite tratați cu opioide. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. tratamentul sindromului picioarelor neliniștite cu tramadol: un studiu deschis. J Clin Psihiatrie. 1999;60:241-244.
29. Ondo WG. Metadonă pentru sindromul picioarelor neliniștite refractare. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito A și colab. Sindromul picioarelor neliniștite și sarcina. Neurologie.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P și colab. Sindromul picioarelor neliniștite în boala renală în stadiu final. Somn Med. 2004;5:309-315.
32. Sun ER, Chen CA, Ho G și colab. Fierul și sindromul picioarelor neliniștite. Dormi. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Dozele repetate IV de fier asigură un tratament suplimentar eficient al sindromului picioarelor neliniștite. Somn Med. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P și colab. Sarcina sindromului picioarelor neliniștite asupra calității vieții legate de sănătate. Qual Life Res. 2007; 16: 617-624.
35. Fapte & comparații. Fapte & comparații 4.0 .www.factsandcomparisons.com. accesat la 31 August 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3(supliment): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.