William D. Tap

CHICAGO — studiul randomizat de anunțare a fazei 3 nu a reușit să confirme beneficiul OS al adăugării olaratumab la doxorubicină standard pentru pacienții cu sarcom de țesuturi moi avansate, în funcție de rezultatele prezentate în timpul sesiunii plenare la Reuniunea Anuală Asco.

rezultatele studiului au apărut în contradicție cu cele ale unui studiu de fază 2 care a arătat îmbunătățirea SG și SFP cu olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), care a primit aprobarea accelerată a FDA în octombrie 2016 pentru utilizare în asociere cu doxorubicină pentru a trata adulții cu sarcom de țesuturi moi. Olaratumab a primit aprobări condiționate, accelerate și complete în mai mult de 40 de țări înainte ca rezultatele studiului de fază 3 să determine inițierea retragerii medicamentului de pe piață pentru această populație de pacienți.

„sarcomul a reprezentat o zonă de mare nevoie medicală nesatisfăcută”, William D. Tap, MD, șef al serviciului de oncologie medicală sarcom la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a declarat în timpul prezentării. „În ultimii 5 ani, a existat o reapariție a studiilor clinice de fază 3 în sarcom, incluzând mai multe studii mari de primă linie care compară terapiile combinate cu doxorubicina. Niciunul nu a arătat superioritate.”

doxorubicina servește ca standard actual de îngrijire pentru pacienții cu sarcom metastatic al țesuturilor moi, dintre care OS median variază de la 14 luni la 19 luni. Olaratumab, un anticorp monoclonal complet uman de imunoglobulină G clasa 1 care vizează PDGFR-alfa, a prezentat activitate antitumorală în monoterapie și cu doxorubicină la modelele xenogrefe de sarcom uman.

asocierea a demonstrat SFP și SG superioare (26,5 luni față de 14,7 luni; RR stratificat = 0,46; IÎ 95%, 0,3-0,71) comparativ cu doxorubicina și placebo la 129 de pacienți din studiul de fază 2.

în studiul de fază 3 pentru a confirma beneficiul OS, cercetătorii au repartizat aleatoriu 509 pacienți (vârsta medie, 57 de ani; 41.8% bărbați) cu sarcom de țesut moale avansat local sau metastatic până la opt cicluri de doxorubicină de 21 de zile (75 mg/m2 în ziua 1) fie cu olaratumab (20 mg/kg în zilele 1 și 8 ale ciclului 1, 15 mg/kg în zilele 1 și 8 ale ciclurilor ulterioare; n = 258), fie cu placebo (n = 251).

tratamentul cu olaratumab sau placebo a continuat până la progresia bolii.

aproape jumătate dintre pacienții din studiu (46%) au avut leiomiosarcom, în timp ce 17,9% au avut liposarcom, 12,6% au avut sarcom pleomorf și 23,6% au avut alte subtipuri. Cercetătorii au stratificat randomizarea după histologie, scorul de performanță ECOG al terapiei sistemice anterioare și zona geografică.

OS în populația cu intenție de tratament și / sau subgrupul de leiomiosarcom al acelei populații a servit drept obiectiv principal. Studiul ar fi considerat pozitiv dacă s-ar atinge oricare dintre obiective. Criteriile finale secundare au inclus SFP, rata de răspuns obiectiv, siguranța și farmacocinetica.

studiul nu a reușit să-și atingă obiectivul principal, SG mediană fiind de 20,4 luni în brațul cu olaratumab și 19,7 luni în brațul cu placebo (RR = 1,05; IÎ 95%, 0,84-1.3) în populația cu intenție de tratament și 21,6 luni față de 21,9 luni în subsetul de leiomiosarcom (RR = 0,95; IÎ 95%, 0,69-1,31).

pacienții cărora li s-a administrat olaratumab comparativ cu placebo au prezentat SFP mediană mai scurtă atât în grupul cu intenție de tratament (5,4 luni față de 6,8 luni; RR = 1,23; IÎ 95%, 1,01-1,5), cât și în subgrupul de leiomiosarcom (4,3 luni față de 6,9 luni; RR = 1,22; IÎ 95%, 0,92-1,63). RRG a fost, de asemenea, mai mic cu olaratumab comparativ cu placebo în ambele grupuri (intenție de tratament, 14% față de 18,3%; subset de leiomiosarcom, 13,4% față de 22,6%).

grupurile cu olaratumab și placebo au demonstrat rate similare de evenimente adverse, inclusiv neutropenie (orice grad, 55,3% față de 57,8%; grad 3 sau mai mare, 46,3% față de 49%), greață (orice grad, 59,5% față de 66,7%; grad 3 sau mai mare, 2,7% față de 2,4%) și anemie (orice grad, 42,8% față de 45,4%; grad 3 sau mai mare, 13,6% față de.12,4%). „Lilly a fost surprinsă și dezamăgită de faptul că Lartruvo nu a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu sarcom avansat de țesuturi moi în acest studiu”, Anne White, președintele Lilly Oncology la Eli Lilly and Co., a declarat într-o declarație postată pe site-ul companiei. „Lilly se angajează să ajute persoanele care au sarcom de țesuturi moi și vom studia cu atenție datele detaliate într-un efort de a înțelege mai bine rezultatele diferite dintre cele două studii. Suntem recunoscători pacienților și medicilor care au participat la studiul ANNOUNCE.”

Tap a spus că studiul de fază 2 ar fi putut avea rezultate diferite din cauza dimensiunii mici a eșantionului și a tratamentelor specifice subtipului care ar fi putut afecta ratele OS.

” a fost un studiu de fază 3 bine controlat și efectuat, care nu a reușit să-și îndeplinească obiectivul principal de OS în toate histologiile sarcomului țesuturilor moi sau în populația de leiomiosarcom”, a spus Tap. „După citirea datelor, sponsorul studiului și agențiile globale de reglementare au recomandat ca niciun pacient nou să nu înceapă olaratumab. Retragerea olaratumabului este deja în desfășurare.”- de John DeRosier

referință:

Tap WD, și colab. Rezumat LBA3. Prezentat la: reuniunea anuală ASCO; 31 Mai-4 iunie 2019; Chicago.

dezvăluiri: Tap raportează proprietatea stocurilor în Atropos Pharmaceuticals și Certis Oncology Solutions și roluri de consultant / consultanță cu și / sau finanțare de cercetare de la Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon și TRACON Pharmaceuticals. Vă rugăm să consultați Rezumatul pentru toate informațiile financiare relevante ale celorlalți autori.