Kitsch s-a mutat la New York în 2002, după ce a primit ocazia de a urma modelarea cu IMG; a studiat și actoria acolo și a devenit nutriționist și antrenor personal. Pentru un timp în New York, el a fost fără adăpost și a luat la dormit pe trenuri de metrou în mijlocul nopții. În 2004, s-a mutat la Los Angeles, unde a modelat pentru Diesel și Abercrombie & Fitch. De asemenea, a apărut în cartea de masă de cafea în ediție limitată Despre față de fotograful celebru John Russo.

în 2006, Kitsch a fost distribuit în rolul său de breakout în serialul de televiziune NBC sports teen Lights, bazat pe filmul cu același nume al lui Peter Berg din 2004 și stabilit în orașul fictiv Dillon, Texas. Timp de cinci sezoane, Kitsch a interpretat rolul lui Tim Riggins, un elev de liceu care este fundașul/spatele Dillon Panthers. Seria a avut premiera în octombrie 2006 la aprecieri critice Universale din partea criticilor și peste 7,7 milioane de telespectatori. Kitsch a exclus reluarea rolului său într-o potențială continuare a filmului seriei de televiziune. A jucat Pogue Parry în Pactul, alături de Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas și Chace Crawford. În februarie 2008, a semnat pentru a juca Gambit în X-Men franciza spinoff X-Men Origins: Wolverine, lansat în mai 2009. Despre personajul preferat de fani Gambit, kitsch afirmă: „știam de el, dar nu știam următoarele pe care le avea. Sunt sigur că încă voi fi expus la asta. Iubesc personajul, iubesc puterile și iubesc ceea ce au făcut cu el. Nu știam atât de multe, dar din experiența mea, a fost o binecuvântare să intru și să-mi creez părerea despre el. Sunt încântat de asta, ca să spun cel mai puțin.”

în 2010, Kitsch-ul a jucat în The Bang Bang Club de Steven Silver, O dramă istorică stabilită în Africa de Sud care documentează ultimele zile sângeroase ale apartheidului. A trebuit să slăbească 35 de lire sterline în două luni pentru a juca rolul fotojurnalistului Kevin Carter, alături de Ryan Phillippe și Malin Inktokerman. În noiembrie 2010, The Hollywood Reporter l – a numit pe Kitsch drept unul dintre tinerii actori de sex masculin care „împing-sau sunt împinși” să preia Hollywood-ul ca noua „listă A”. În filmul Disney din 2012 John Carter, bazat pe Edgar Rice Burroughromanul fantezist a Princess of Mars, a interpretat personajul principal, un soldat confederat care este transportat pe Marte. În timp ce filmul a flopat la box-office, Kitsch a spus: „Sunt foarte mândru de John Carter. Box office-ul nu mă validează ca persoană sau ca actor.”În Mai 2012, Kitsch a jucat în Battleship-ul lui Peter Berg, bazat pe Jocul de jucărie al lui Hasbro, în rolul locotenentului Alex Hopper. Filmul a marcat reuniunea sa cu Berg și fostul co-star Friday Night Lights, Jesse Plemons. În iulie 2012, a jucat în Oliver Stone ‘ s sălbatici, cu Blake Lively, Salma Hayek și Aaron Taylor-Johnson. Criticul de film al lui HitFix Drew McWeeny a scris pozitiv despre legătura lui kitsch cu Johnson pe care a descris-o ca fiind „nu numai credibilă, ci trăită și autentică pe tot parcursul filmului”. McWeeny a scris că Kitsch-ul a fost folosit corect în acest film cu o distribuție de ansamblu care l-a împins sau L-a provocat în scene care au dus la interpretarea lor cu o intensitate adecvată.

în 2013, Kitsch-ul a jucat în The Grand Seduction, remake-ul francezo-Canadian La Grande s (2003) regizat de Don McKellar și un alt film Peter Berg, Lone Survivor, bazat pe cartea lui Marcus Luttrell. Joacă alături Jim Parsons, Julia Roberts și Mark Ruffalo în Ryan Murphy ‘ s inima normală, care a fost difuzat pe HBO pe 25 mai 2014. Kitsch a fost în negocieri pentru rolul principal în remake-ul American al raidului. Remake-ul nu a devenit niciodată o realitate. Kitsch a jucat în cel de-al doilea sezon al True Detective, alături de Vince Vaughn, Rachel McAdams și Colin Farrell. Kitsch va scrie, regiza și juca în piesele dramatice.

în 2017, Kitsch a jucat în American Assassin, unde joacă rolul principalului ticălos și numai Viteazul. În 2018, a jucat rolul liderului cultului David Koresh în miniseria Paramount Channel Waco. Mai târziu în acel an s-a anunțat că Kitsch-ul avea o serie în dezvoltare a aterizat la HBO. Din Fiul lui anachary scriitor John Barcheski și regizor Matt Shakman, seria l-ar vedea pe Kitsch conducând distribuția și producând seria. În 2019, Kitsch a jucat în 21 de Poduri cu Chadwick Boseman și Sienna Miller. Tot în 2019, s-a anunțat că Kitsch-ul va fi liderul Neill Blomkamp ‘ s Infernul, care a avut filmările oprite înainte de a începe chiar din cauza COVID-19. În 2020 Kitsch a jucat în serialul TV German Shadowplay care a jucat și Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss și Tuppence Middleton. El a fost exploatat pentru a înlocui Colson Baker mai bine cunoscut sub numele de Machine Gun Kelly în film Spală-mă în râu, unde ar fi jucat alături Robert De Niro și John Malkovich, Kitsch-ul ar renunța, deși din motive necunoscute pentru a fi înlocuit de Jack Huston. La începutul anului 2021 s-a anunțat că Kitsch va juca alături Chris Pratt în Antoine Fuqua ‘ s Lista terminalelor la fel de Ben Edwards. Restul distribuției fiind Riley Keough, Constance Wu și Jeanne Tripplehorn. De asemenea, a tachinat că are câteva lucruri în „conductă” pe care ar dori să le realizeze, dar nu le poate anunța, deoarece contractele nu sunt semnate.