predispoziție genetică la cancerul esofagian

în timp ce majoritatea cancerelor esofagiene se dezvoltă sporadic, există dovezi pentru predispoziția genetică sau ereditară într-un procent mic de cazuri. Pentru ESCC, tiloza cu tulburare cutanată (keratoderma palmoplantară nonepidermolitică) a fost asociată cu o incidență ridicată a cancerului în trei familii în care prezintă un model autosomal dominant de moștenire și un risc estimat de ESCC pe viață între 40% și 92%.13 analizele de legătură au rafinat locusul ereditar într-o regiune mică la cromozomul 17q25, desemnat ca locusul TOC (tylosis oesophageal cancer). În conformitate cu constatarea comună că sindroamele de cancer familial sunt, de asemenea, implicate în forme sporadice ale aceleiași Tumori, s-a constatat că pierderea heterozigozității (LOH) la 17q25 a avut loc în 33 din 52 (68%) din cazurile escc sporadice.14 cea mai probabilă genă candidată la acest locus este în prezent gena citoglobinei (CYGB), care s-a dovedit a fi reglată în jos în țesutul esofagian de la pacienții cu tiloză și, de asemenea, să fie hipermetilată în cazurile de cancer esofagian sporadic.15 cu toate acestea, nu au fost identificate mutații în gena citoglobinei și nu a fost propus niciun mecanism funcțional pentru modul în care această genă poate predispune la ESCC.

deși tiloza este singurul sindrom familial recunoscut asociat cu ESCC, există în mod clar agregarea familială care indică susceptibilitatea genetică la această boală în populații specifice cu risc ridicat, cum ar fi provincia Shanxi din China de Nord-Centrală și provincia Golestan din Iran. Interesant este că, spre deosebire de populațiile occidentale (și alte regiuni din Asia), unde până la 90% din ESCC poate fi atribuită consumului de tutun sau alcool, 16 astfel de expuneri par a fi scăzute în provinciile Shanxi și Golestan implicând alți factori, cum ar fi istoricul familial și deficiențele alimentare.17 în provincia Shanxi, mai mult de 20% din toate decesele au fost atribuite ESCC sau cancerului gastric și un studiu recent a identificat un locus de susceptibilitate comun în gena PLCE1 situat la 10q23.18 polimorfismele cu un singur nucleotid (SNP) din această genă au fost asociate cu ESCC cu un raport de cote de 1,34 și o semnificație statistică puternică.18 PLCE1 este un membru al familiei proteinei fosfolipazei C și este cunoscut că interacționează cu Gtpazele mici ale familiilor Rho și Ras. Șoarecii knockout PLCE1 sunt, de asemenea, rezistenți la carcinogeneza cutanată indusă chimic și la formarea tumorilor intestinale atunci când sunt încrucișați cu șoareci APCmin/+.19 astfel, se pare că există cel puțin o legătură plauzibilă între constatările studiului de susceptibilitate, PLCE1, și cancer.

în alte studii, care implică în principal populații japoneze și Chineze în care principalii factori de risc sunt fumatul și băutul, există numeroase rapoarte de polimorfisme asociate cu ESCC.20 majoritatea acestor studii iau abordarea genei candidate și, poate nu surprinzător, se concentrează asupra genelor implicate în metabolismul alcoolului, detoxifierea xenobioticelor și metabolismul folatului. Dintre genele studiate, cele mai puternice dovezi de asociere par a fi cele ale familiilor de alcool dehidrogenază (ADH) și aldehidă dehidrogenază (ALDH) și, în special, ADH11 și ALDH2. Într-un studiu amplu al cazurilor și controalelor japoneze, 10 SNP-uri individuale au fost identificate și apoi validate într-o cohortă separată, iar aceste SNP-uri localizate în două regiuni distincte pe 4q21-23 și 12q24.21 Regiunea 4q21 – 23 conține șapte membri ai familiei genei ADH, inclusiv ADH1B1, iar raportul de șanse (OR) pentru riscul pentru ESCC a fost de 1,66 (P = 1,4 10-2). În mod similar, Regiunea 12Q24 adăpostește gena ALDH2 și a fost asociată cu un OR de 1,85 (P = 3,9 10-2). Mai mult, rup pentru persoanele cu ambele variante cu risc ridicat a fost de 2,1 și s-a observat un efect sinergic pentru ADH1B cu consumul de alcool și pentru ALDH2 atât cu consumul de alcool, cât și cu fumatul.21 deși alcoolul în sine nu pare a fi cancerigen, acesta este metabolizat în organism de enzimele ADH pentru a produce acetaldehidă, care la rândul său este oxidată în aldehidă de enzimele ALDH. Se crede că acetaldehida este un potențial cancerigen și, prin urmare, pare rezonabil ca polimorfismele care afectează activitatea produselor genetice responsabile de producerea și descompunerea acesteia să aibă un impact asupra riscului de cancer.

deoarece fumatul este puternic asociat cu ESCC, studiile privind metabolismul xenobiotic se concentrează în principal pe polimorfismele genelor responsabile de activarea și detoxifierea hidrocarburilor aromatice policiclice (HAP) găsite în fumul de țigară sau în genele care protejează împotriva stresului oxidativ și a daunelor ADN cauzate de acești agenți. Acestea includ gene ale superfamiliei citocromului P450 (de exemplu, CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) și ale familiei glutation S-transferazei (de exemplu., GSTP1, GSTM1) care sunt implicate în metabolismul și detoxifierea agenților cancerigeni, precum și a genelor implicate în repararea ADN-ului, cum ar fi ERCC1 (XPD) și XRCC1. Deși există numeroase rapoarte privind asocierea polimorfismelor în aceste gene și riscul ESCC, numai CYP1A1 și ERCC1 (XPD) par a fi în mod constant semnificative într-o meta-analiză recentă efectuată de Dong și colab.22

dovezile privind predispoziția familială și susceptibilitatea genetică la EAC sunt mult mai puțin dezvoltate decât în cazul ESCC, posibil ca urmare a incidenței relativ scăzute și a dificultății de identificare a familiilor cu risc ridicat, dacă acestea există. Cu toate acestea, există dovezi tot mai mari pentru moștenirea familială a susceptibilității la esofagul Barrett și boala de reflux gastroesofagian pediatric (GERD). Într-un studiu din 2004, Chak și colab au raportat mai întâi o posibilă susceptibilitate familială la esofagul Barrett23 și acest lucru a fost susținut într-un studiu ulterior în care au estimat că până la 7.3% din cazurile de esofag Barrett pot fi asociate cu predispoziția familială.24 Cel mai recent, o analiză pedigree de către același grup a constatat că esofagul Barrett familial ar putea fi cel mai bine explicat printr-o alelă de susceptibilitate autosomală moștenită, dominantă, iar riscul relativ asociat cu această alelă a fost estimat la 82.53.25 până în prezent, nu a fost efectuată nicio analiză de legătură și, prin urmare, nu au fost identificate loci sau gene candidate. În timp ce refluxul gastroesofagian nu este de obicei considerat o boală ereditară, există unele dovezi că acest lucru poate fi cazul, cel puțin pentru familiile cu cazuri multiple de debut pediatric sever al bolii. Hu și colab au studiat cinci familii și au constatat că refluxul gastroesofagian pediatric sever părea să urmeze un model ereditar dominant autosomal și că acest lucru a fost legat de o cartografiere a locusului la cromozomul 13q14.26 În ciuda studiilor de urmărire, cu toate acestea, gena specifică responsabilă rămâne evazivă.

la momentul actual, se cunosc relativ puține despre polimorfisme și gene care pot conferi susceptibilitate la EAC. Studiile au raportat că variantele în GSTP1, GSTM1, GSTT1 sau în ciclina D1 (CCND1) pot fi asociate cu EAC, dar constatările sunt neconcludente și, în unele cazuri, contradictorii.20 Recent, cu toate acestea, un mare studiu de asociere genetică a fost raportat de Liu și colab și au descoperit că variantele alelice ale genelor din calea apoptozei au fost asociate semnificativ cu riscul EAC. Mai exact, polimorfismele din genele caspase-7 (CASP7) și caspase-9 (CASP9) s-au dovedit a fi asociate cu un risc crescut de EAC.27 interesant, acest studiu a identificat, de asemenea, un efect protector (OR = 0,19) pentru o variantă a genei receptorului de progesteron (PGR), dar acest efect a fost observat doar la femeile cu alela variantei G și nu la bărbați. Autorii sugerează că variantele în PGR și calea de semnalizare a hormonilor sexuali pot fi, prin urmare, asociate cu diferențele de gen în incidența EAC.