rezumat

propilen glicolul (PG) este un solvent utilizat frecvent în medicamente care, deși benigne la doze mici, pot provoca toxicitate la adulți și copii la doze mari. Descriem un caz și sechelele fiziologice ale toxicității propilenglicolului manifestate la un bărbat adolescent bolnav critic cu status epileptic mioclonic refractar tratat agresiv cu mai multe medicamente care conțin PG (lorazepam, fenobarbital și pentobarbital)-toate în cadrul ghidurilor de dozare acceptate și o expunere zilnică totală PG recunoscută anterior ca fiind sigură. De asemenea, sunt raportate măsurători hemodinamice prin ecocardiografie la noptieră în timpul toxicității clinice. Clinicienii ar trebui să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru toxicitatea propilenglicolului la pacienții tratați cu medicamente care conțin PG, chiar și atunci când expunerea totală la PG este mai mică decât limitele acceptate în prezent.

1. Introducere

propilen glicolul (PG) este un excipient utilizat în mod obișnuit în medicamente și este „recunoscut în general ca fiind sigur” de către Administrația SUA pentru alimente și medicamente sub 21 CFR 184.1666 . Toxicitatea clinică a fost bine descrisă atât la adulți, cât și la copii care au primit medicamente care conțin PG, inclusiv lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprim-sulfametoxazol, esmolol, fenitoină, fenobarbital, etomidat, nitroglicerină, preparate multivitamine și sulfadiazină de argint . O prezentare tipică pentru toxicitatea PG este apariția unei acidoză metabolică anionică și osmolară asociată cu labilitate hemodinamică, insuficiență renală și, dacă nu este tratată, disfuncție a sistemului multiorgan. Fundamental pentru apariția acestui toxidrom este furnizarea unei doze” toxice ” de PG, deoarece numeroase medicamente terapeutice utilizate în mod obișnuit în unitatea de terapie intensivă conțin PG, iar dozele mici sunt considerate sigure. Ceea ce este considerat toxic este în prezent necunoscut. În timp ce Organizația Mondială a Sănătății recomandă o ingestie maximă de PG în aditivi alimentari de 25 mg/kg/zi, această limită nu se aplică excipienților de medicamente în care toxicitatea este raportată la doze mult mai mari . Nu există recomandări oficiale privind dozele maxime zilnice de PG în Statele Unite. Utilizând doza maximă recomandată de lorazepam pentru adulți (166 mg/zi), se presupune că 69 g/zi de PG sunt sigure la un adult de 70 kg cu funcție renală și hepatică normală . Când este extrapolat la populația pediatrică (doza zilnică maximă de lorazepam 2,4 mg/kg sau 0,1 mg/kg/oră), aproximativ 1 g/kg/zi ar fi limita superioară a expunerii la PG. Au fost propuse doze zilnice maxime pediatrice de alte medicamente intravenoase utilizate în mod obișnuit, corespunzătoare acestei limite, pentru a evita toxicitatea PG la copii ; cu toate acestea, dovezile în sprijinul acestor limite sunt slabe și există rapoarte anterioare despre copii care primesc doze mult mai mari de medicamente care conțin PG (9 g/kg/zi) fără toxicitate clinică . Utilizarea medicamentelor care conțin PG este extrem de frecventă, dar prezența unei limite de dozare propuse la copii, combinată cu numeroase rapoarte din literatura pediatrică care depășesc această limită fără dezvoltarea toxicității PG, a făcut ca limitele de prescriere pentru dozarea în siguranță a PG să fie o enigmă clinică pentru toți practicienii care îngrijesc copiii cu boli critice. Prezentăm un caz de toxicitate PG și sechele fiziologice asociate unui bărbat adolescent, unic prin faptul că a primit PG la doze mai mici decât limita prescrisă și considerat anterior sigur.

2. Prezentarea cazului

un bărbat de 13 ani de 32 kg cu antecedente medicale semnificative pentru distonie și dificultăți de învățare a fost internat direct la secția de terapie intensivă pediatrică pentru evaluarea și tratamentul statusului epileptic mioclonic cu debut nou. Suprimarea exploziei a fost obținută în prima zi de spital după administrarea și titrarea următoarelor medicamente (mg zilnic total/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenitoină (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/oră), pentobarbital (încărcare 5 mg/kg, 4 mg/kg/oră), piridoxină (100 mg) și izofluran (0, 5%). Suprimarea prin spargere a fost menținută pentru următoarele două zile cu midazolam (2 mg/kg și oră), pentobarbital (4 mg/kg și oră) și izofluran (titrat până la suprimarea prin spargere). Expunerea medie zilnică la PG în primele trei zile de spital a fost de 1 g/kg și zi, 0, 8 g/kg și zi și, respectiv, 0, 8 g/kg și zi. Funcția renală și hepatică în primele trei zile a fost în limite normale. În ziua a treia a spitalului, pacientul a dezvoltat șoc distributiv acut, sever, refractar la patru vasopresoare separate la doze mari (viteză maximă de perfuzie): norepinefrină (0,4 mcg/kg/min), epinefrină (0,3 mcg/kg/min), dopamină (20 mcg/kg/min) și vasopresină (0,15 unități/kg/oră). În plus, vasoplegia a fost refractară la administrarea de albastru de metilen. Examenul fizic a fost pertinent pentru extremități calde, reumplere capilară flash, impulsuri de delimitare și un precordiu hiperdynamic. Electrocardiograma a demonstrat ritmul sinusal cu depresie ST cu debut nou în conductele anterioare, inversarea undei T în conductele inferolaterale, blocul A-V de gradul 1, mărirea biatrială, abaterea axei stângi și creșterea ST, constatări privind posibile leziuni miocardice (vezi Figura 1). Ecocardiografia la noptieră a fost efectuată la o frecvență cardiacă de 115 bătăi/minut, demonstrând funcția biventriculară hiperdynamică fără dovezi de revărsat pericardic sau anomalii regionale ale mișcării peretelui și funcția sistolică și diastolică biventriculară normală. Interogarea Doppler cu undă pulsată a LVOT în vederea axei lungi apicale a demonstrat o integrală viteză-timp (VTI) de 14,7 cm. Folosind metoda LVOT VTI pentru măsurarea debitului cardiac (zona LVOT XV LVOT VTI), volumul accidentului vascular cerebral (SV) a fost de 42 mL. Suprafața corporală (BSA) a pacientului a fost de 1,14 m2, astfel debitul cardiac (SV Î.HR.) a fost de 4.83 L/min și indicele cardiac (debitul cardiac/BSA) a fost de 4,24 l/min / m2. Investigațiile de laborator au evidențiat acidoză lactică metabolică hiperosmolară (decalaj anionic 28, pH 7,05, bicarbonat 11 mmol/L, lactat 16 mmol/L și decalaj osmol 24). Perfuzia tisulară distală a apărut secundară adecvată ScvO2 90% și CO2 gap 1 (PvCO2-PaCO2 central). Au fost luate în considerare diagnostice diferențiale de șoc septic, toxicitate PG, hipertermie malignă și insuficiență suprarenală. Terapia ulterioară a inclus antibiotice cu spectru larg, încetarea medicamentelor care conțin PG (pentobarbital), încetarea anestezicului Volatil, administrarea hidrocortizonului cu doză de stres și inițierea hemodializei intermitente. Acidoza și instabilitatea hemodinamică s-au normalizat rapid după instituirea hemodializei și rezultatele electrocardiogramei s-au normalizat. Culturile de sânge au rămas negative. Un nivel aleatoriu de cortizol cu 16 ore înainte de debutul șocului a fost de 5,8 mcg/dl. Insuficiența renală a apărut după episodul de decompensare acută în ziua 3 a spitalului înainte de inițierea hemodializei (valoarea maximă a creatininei 1, 9 mg/dL) și s-a rezolvat rapid (creatinină 1, 1 mg/dL după primul tratament de hemodializă). Diagnosticul de toxicitate PG a fost confirmat atunci când nivelul PG pe proba serică predializată a revenit în intervalul toxic la 35 mg/dl.

Figura 1

electrocardiogramă.

3. Discuție

prezentăm un caz de șoc acut, refractar, distributiv, cu acidoză lactică metabolică hiperosmolară, secundară toxicității PG, la un pacient care a primit PG la doze considerate anterior a fi asociate cu risc scăzut de toxicitate. În timp ce s-a raportat că toxicitatea apare la niveluri serice PG peste 18-25 mg/dL , decalajul osmol a fost sugerat ca o măsurare surogat mai utilă, având în vedere viteza relativă la care se poate obține un decalaj osmol în raport cu nivelurile PG . La pacienții pediatrici care primesc perfuzii continue de lorazepam, a fost elaborat recent un ghid pentru monitorizarea decalajului osmol cu recomandarea de a trece la un sedativ alternativ dacă decalajul osmol este de 12 mOsm/kg . Deoarece 30% din PG este excretat prin rinichi ca glucuronoconjugat și restul excretat nemodificat în urină sau metabolizat în produse secundare intermediare (lactat, CO2), insuficiența renală este un factor de risc cunoscut pentru dezvoltarea toxicității clinice . În timp ce acest pacient a dezvoltat disfuncție renală în timpul episodului de șoc, presupunem că etiologia insuficienței sale renale a fost multifactorială secundară atât hipoperfuziei, cât și toxicității PG. În timp ce toxicitatea PG a provocat probabil colapsul hemodinamic, PG s-a dovedit a fi direct citotoxic pentru celulele tubulare renale proximale . Deoarece dializa va elimina atât PG, cât și creatinina, etiologia exactă a disfuncției sale renale nu este cunoscută. În timp ce prezentarea clinică a toxicității PG poate imita șocul septic, toate testele pentru sepsis au fost negative, iar pacientul nostru s-a îmbunătățit brusc ca răspuns la terapiile îndreptate spre toxicitatea PG, și anume, dializa. Acesta este un caz unic de toxicitate PG, deoarece acest pacient a primit terapie în cadrul practicii de dozare a medicamentelor acceptate în prezent, iar expunerea sa zilnică totală medie a PG a fost la sau sub 1 g/kg și zi. În plus, din cunoștințele noastre, acesta este primul caz în pediatrie care documentează măsurătorile fiziologice hemodinamice prin ecocardiografie la un adolescent cu manifestări clinice de toxicitate PG.

în Statele Unite, nu există recomandări formale de dozare a PG ca excipient în medicamentele de la FDA. Agenția Europeană pentru medicamente (EMA) a publicat un ghid din 2003 privind etichetarea excipienților medicamentelor de uz uman. Ei au recunoscut că anumiți excipienți, inclusiv PG, sunt inerți la doze mici, dar pot prezenta un risc pentru oameni la doze mai mari. Ghidul a impus includerea unei declarații de avertizare în etichetarea pachetului PG, care urma să includă o „doză de prag” de 200 mg/kg/zi la copii . Această doză prag a fost definită ca doza la care se poate aștepta un efect farmacologic, dar nu este cea mai mare doză zilnică acceptabilă și, prin urmare, nu este limita de dozare. Într-un proiect de revizuire a ghidului din 2014, doza-prag la copii a fost crescută la 500 mg/kg și zi în urma unei revizuiri a datelor de siguranță publicate pentru PG . Experiența noastră demonstrează că respectarea limitei pediatrice extrapolate în prezent (1 g/kg/zi) publicată în literatura existentă este insuficientă pentru a preveni dezvoltarea acestui toxidrom la copiii cu boli critice. Având în vedere că nu există date suficiente atât pentru a afirma siguranța dozei mai mici sugerate de EMA, cât și pentru a oferi recomandări formale din partea FDA, sugerăm ca practicienii să fie informați despre aceste deficite și să rămână vigilenți în ceea ce privește evaluarea toxicității PG, chiar și la doze considerate a fi sigure.

4. Concluzie

în concluzie, este imperativ ca furnizorii de servicii medicale să mențină un indice ridicat de suspiciune de toxicitate PG în timp ce tratează pacienții care primesc medicamente care conțin PG și să ia în considerare supravegherea osmol gap monitoring pentru prevenirea și intervenția timpurie a toxicității clinice, în special în fața hiperosmolarului decalaj anionic acidoză lactică metabolică cu constatări ale electrocardiogramei în concordanță cu ischemia.

abrevieri

PG:	propilen glicol
FDA:	Administrația pentru alimente și medicamente din Statele Unite
LVOT:	tractul de ieșire al ventriculului stâng
VTI:	integralitate viteză-timp
SV:	volumul cursei
BSA:	suprafața corporală.

consimțământ

autorii au obținut consimțământul scris de la părinții pacientului descris în acest raport de caz.

divulgarea

autorii au indicat că nu au relații financiare relevante pentru acest articol pentru a dezvălui.

interese concurente

autorii nu au niciun conflict de interese de dezvăluit.